促泌剂的过去现在未来优秀课件.pptVIP

* 1966年以格列本脲为代表的第二代磺脲类药物先后被发现并广泛使用至今，它们包括格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列波脲、格列美脲。第一代磺脲类药物与第二代磺脲类药物比较，前者对磺脲类受体(SUR)的亲和力低，脂溶性差，细胞膜的通透性差，需口服较大剂量(数百～数千毫克)才能达到相同的降糖效果；另一方面，第一代磺脲类药物氯磺丙脲相对于第二代磺脲类药物，其所引起的低血糖反应及其他不良反应的发生率高，因而现在第一代磺脲类药物临床使用较少。目前国内常用的磺脲类药物中格列本脲、格列美脲、格列吡嗪控释剂、格列齐特、格列齐特缓释片为中长效制剂，降糖作用较强，格列喹酮、格列吡嗪普通剂型属短效制剂，作用时间较短。大部分磺脲类药物均经肝脏代谢后从肾脏排泄， 总的来说二代磺脲比一代磺脲疗效相同的情况下，减少了一些不良反应的发生，但仍未完全解决严重低血糖和体重增加的问题，这引起科学家的进一步探索， * 主要不良反应都是药物对胰岛素分泌的刺激不能符合生理需要的结果 * 磺脲类药物的化学结构基本相同，为R1—SO2NHCONH—R2 第一代磺脲类，R1是一个简单的苯环，R2是一个脂肪侧链 第二代磺脲类，R1是一个较复杂的化学基团，R2是一个环己基替代了脂肪侧链，这些改进使其与β细胞选择性结合能力加强，导致降糖作用强 但由于都有磺脲基团，与受体结合速度受限，所以带来共同无法解决的临床问题 * SUR1：为B细胞膜上的磺脲受体1亚单位，其命名初期是发现磺脲类药物的受体结合位点，后来发现除磺脲基团以外，有些基团也能与之快速结合，如氯茴苯酸上的结构，但还是源用以前的名字称为：SUR1 1976年，Karl Thomae GmbH博士为克服磺脲的不足（主要是低血糖），开始着手研究理想的非磺脲类的胰岛素促泌剂。此时一种氯茴苯酸（HB699）进入视线。其可以通过与SUR1结合阻断K-ATP通道而快速刺激胰岛素的分泌，但是降糖能力较弱 一个突破是他们意识到氯茴苯酸中CONH的结构可以逆转变为NHCO 进一步的结构优化建立在假定NHCOCOOH 为磺脲受体的2个结合位点上展开 此后，Griss,Hurnaus,Sauter和Grell等博士们对此成分进行了大量的探索性尝试：寻找结构修饰最优化，先后合成了超过1000种的衍生物成分，截至1984年从中筛出5个优秀的结构式：BXDF 446，BXDF 591，AGDD 1446，AZDF 265，AGEE86（1984年），1985年通过内部合成发现AGEE388 也是一种候补研究的最佳结构 1985年确立了AGEE388作为最佳候选剂，进一步发现AGEE388的降糖活性来自S-异构体，因此将消旋体的AGEE388仅保留S-异构体，这就是今天的瑞格列奈。 诺和龙没有磺脲基团，在氯茴苯酸的基础上经过反复修饰而成，最终造就了独特的受体亲和力和药代动力学 * 有两个值的原因是与SUR1 有两个结合位点，并且亲和力不同 D i a b e t e s 47:345–351, 1998 * 化学结构使诺和龙与SUR具有更高的高亲和力，使之与SUR更快的结合，更快速起效 作用机理决定了诺和龙的药代动力学：诺和龙起效时间为0-30分钟，达峰时间为1小时，足见其起效迅速；诺和龙的半衰期也约为1小时，足见其代谢迅速。 诺和龙这种快速吸收快速代谢的药理特点，确保患者在进餐时服用诺和龙可有效促进餐时胰岛素分泌的迅速增加；并且因 为可以被较快地代谢，不在体内蓄积，而使两餐间无药物的持续刺激作用，胰岛素分泌恢复到餐前空腹水平。从而模拟出生理性的胰岛素分泌应答。 在其他的研究中也能发现，与基线对比口服诺和龙胰岛素分泌曲线时间提前，峰值更高。 * Comparison of the hypoglycaemic potency of NovoNorm? with the sulphonylureas glibenclamide and glimepiride showed that all three compounds have a similar maximal blood glucose-lowering effect. However, NovoNorm? was the most potent compound (ED50 = 0.01 mg/kg) and was 18 times more potent than glimepiride (ED50 = 0.182 mg/kg) and 25 times more potent than glibenclamide (ED50 = 0.255 mg/kg) (Figure 4 Hypoglycaemic e?ects of repaglinid