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肿瘤免疫治疗：三十年磨一剑 一个很关键、悬而未解的问题是怎样运用生物标记 物依照个性化医疗的原理来挑选最合适接受肿瘤免疫治疗 的病人。这是从事转化科学研究的同行们关注的。当然，对 全球癌症研究的科学家和医生来说，最令人瞩目的行业进展 无疑是肿瘤免疫治疗。 十大科学突破居首 《科学》 杂志将肿瘤免疫治疗列为 2013 年十大科学突破的首位。有 关肿瘤免疫治疗的临床试验进展、企业合作、并购、融资的 新闻层出不穷。 CTLA-4 、PD-1 、PD-L1 这些热门靶点也频 繁被业界媒体提及。 其实，肿瘤免疫治疗从 1891 年纽 约一名外科医生 William Coley 用细菌来治疗肿瘤的试验开 始，经历了漫长的探索，遭遇重大挫折。直到 1984 年，美 国国立癌症研究院史蒂夫·罗森伯格 (Steve Rosenberg) 团队 成功地用高剂量白细胞介素 2(IL-2) 治愈第一例病人， 给肿瘤 免疫治疗带来一线曙光。此后，新技术新治疗方案包括单克 隆抗体、肿瘤疫苗不断涌现， 虽然对一些病人和适应症有效， 但没能被大规模应用。 30 年后， 让这个领域扬眉吐气的是两 类治疗途径： 一种是针对免疫检验点的抗体 ;另一种是表达嵌 合抗原受体的自体 T 细胞疗法。 免疫检验点抗体是通过 激活病人自身免疫系统中的 T 细胞来消灭肿瘤细胞 (见图 1： 免疫检验点共信号机制和图 2 ：免疫检验点抗体作用机理 ) 。 CTLA-4 单抗 Ipilimumab 是唯一被批准上市的免疫检验点抑 制剂。该抗体由 Medarex 公司发现，授权百时美施贵宝开发， 在恶性黑色素肿瘤患者上取得显著生存获益，于 2011 年在 美国批准上市。另一个 CTLA-4 单抗 tremelimumab 也是由 Medarex 公司发现，经辉瑞开发，又转让给阿斯利康继续开 发。针对 PD-1 和 PD-L1 的单抗有多家公司开发，竞争十分 激烈。目前，在后期临床试验的有 nivolumab(PD-1) 、 lambrolizumab(PD-1) 和 MPDL3280A(PD-L1) 。其他针对 OX40 、4-1BB 的多个单抗在早期开发中。 与此同时， CTLA-4 和 PD-1 单抗的联合治疗试验也在进行， 并取得阶段性成果。 过去 3 年， ASCO( 美国临床肿瘤协会 )年会上，免疫检验点 抑制剂单抗临床试验数据发布都是令人瞩目的亮点。预计今 后几年内会有多个免疫检验点抗体上市，适应症也会扩充到 其他肿瘤类型。 图 1 免疫检验点共信号机制 T 细胞 的激活依靠“双信号”细致地调控。一个激活信号是 MHC （主 要组织相容性复合体）