北京市自然科学奖提名书.doc

北京市自然科学奖提名书 （2019年度） 一、项目基本情况 项目编号 I10-2019-Z006 项目名称 中文 炎症微环境在心力衰竭发病中的分子机制研究 英文 候选单位 首都医科大学附属北京安贞医院，北京市心肺血管疾病研究所，首都医科大学，大连医科大学附属第一医院 候选人 杜杰，李汇华，李玉琳，张聪聪，吴依娜，夏云龙，李平，王蕾，崔巍，王春筱，阚晓玉，阿希，马友才，王月丽 提名者 首都医科大学 联系人 矫娜 联系电话提名等级 一等奖（含特等奖） 学科分类名称 1 心血管生理学 代码 1802417 2 病理生理学 代码 3104430 3 医学细胞生物学 代码 31017 任务来源 具体计划、基金的名称和编号 结题时间 国家杰出青年科学基金 心脏纤维化，编2012年12月31日 国家自然科学基金重点课题 炎症微环境在高血压心脏纤维化发病机制中的研究，编2017年12月31日 科技部“973”计划 环境代谢因素通过炎症免疫通路启动高血压发生的机制，编号2012CB517802 2017年12月31日 项目起始时间 2013年1月1日 项目完成时间 2017年5月23日 成果登记号 9112019J019 是否涉密 否  二、项目简介（可公开宣传） 心血管疾病是引起我国居民死亡首要原因。心力衰竭（心衰）是各种心脏疾病的终末阶段，5年病死率高达50%以上，治疗费用占高收入国家医疗总支出2-3%，已成为我国重大的公共卫生问题。虽然近些年对传统的神经内分泌学说和心室重构学说进行了较深入的研究，但是，在临床心衰研究领域仍存在着发生机制不明确、有效干预靶点甚少、缺乏特效疗法等重大科学问题。因此，该项目从心脏炎症微环境为切入点，深入系统地研究了炎症微环境建立和维持的关键分子通路、免疫细胞与心肌细胞相互作用的分子机制，发现了多个用于干预心衰发生的新靶点，并提出了“炎症微环境是调控心衰发生发展的重要机制”这一新学说。主要创新性成果如下： 1．发现了炎症微环境建立是启动心衰发生的新机制：发现在心衰发生早期，CXCR2+免疫细胞可大量释放炎性蛋白S100a8/a9，进而促进趋化因子和炎性因子的产生，促进心脏炎症微环境的建立和心衰发生；趋化因子CXCL1招募CXCR2+白细胞可在血管中聚集引起血压升高，进而导致心脏炎症反应和启动心衰发生发展。因此，趋化因子-受体信号轴是启动炎症微环境建立和心衰发生的关键信号通路，提示早期干预炎症微环境是预防心衰发生的新策略。 2．揭示了炎症微环境中细胞互作网络是促进心衰发生的新途径：发现单核/巨噬细胞通过释放关键炎症因子（IL-12、IL-17），刺激心脏成纤维细胞和内皮细胞功能损伤，进而加重炎症反应、促进胶原形成，导致心衰发生。证实了免疫细胞-心脏细胞交互作用的新通路。巨噬细胞可通过外泌体途径分泌miR-155调控成纤维细胞的活化及心衰的发生。这些研究果为深入阐明心衰发病的机制提供了新依据。 3. 证明了心脏微环境稳态的转录调控机制及其在心衰保护中作用：发现成纤维细胞转录因子ATF3过表达可以通过抑制Map2K3活性，进一步阻断p38-TGFβ传导通路来保护心脏。揭示了内源保护性转录因子ATF3抵抗心力衰竭发生的关键信号通路，为研究转录因子成为心血管疾病的治疗的新靶标提供了理论基础。 这些研究在国际高水平学术期刊包括循环、高血压、分子.治疗、心血管研究等发表SCI收录论文十余篇，其中代表性论文6篇，IF20的论文2篇，1篇被Circulation杂志选为特色论文，4篇被杂志配发专题评论。被N. Engl. J. Med.、Physiol Rev.、Circulation Research等杂志多次引用。搜狐等国内媒体给与高度评价和报道。项目培养了国家杰出青年基金获得者1人，长江学者2人、北京市科技新星3人。  三、主要科学发现 3.1 研究背景和总体思路 （1）研究目的和意义 目前世界范围内高血压、冠心病心肌梗死等心血管疾病发病率处于持续上升阶段。心血管病的死亡率高居首位，高于肿瘤及其他疾病。心血管疾病的共同特点是导致心脏损伤和修复，长期修复不良引起心力衰竭。心力衰竭5年病死率高达50%以上，治疗费用占国家医疗总支出2-3%，已然成为我国重大的公共卫生问题。但是目前临床上心力衰竭的治疗仅停留在对症治疗（增加心肌收缩力，减轻心脏负荷）阶段，而且存在反复发作和逐渐恶化的问题，缺乏有效的治疗心力衰竭的药物。其主要的原因是由于这些心血管疾病导致心脏损伤，最终引起心力衰竭的分子机制尚不完全清楚。因此，明确参与心血管疾病损伤心脏致心力衰竭的分子机制，寻找有效心肌损伤保护措施，可为心血管疾病及其并发症的临床防治提供潜在靶点，对提高具有重要的科学意义及临床价值。 （2