生物技术药物制剂.ppt

溶液型蛋白质类药品 稳定化方法 （1）缓冲剂 通常说来pH值和离子强度对蛋白质 稳定性及溶解度都有很大影响, 通常在蛋白质药品溶液配制中采取适宜 缓冲系统是很必需 。 （2）盐类 盐类除了影响蛋白质 稳定性外, 其浓度对蛋白质 溶液度与聚集都有很大影响。 （2）盐类 在低浓度下可能以盐溶为主 , 而高浓度下则可能发生盐析。 在适宜 离子和浓度下 , 无机盐可增加蛋白质 表面电荷 , 促进了蛋白质与水 作用 , 从而增加其溶解度; 相反 , 无机盐可经过与水 更强 作用 , 破坏蛋白质 表面水层 , 促进了蛋白质之间 相互作用而使其产生聚集等。 在多肽、蛋白质药品 溶液型注射剂中常见 盐类有 NaCl 和 KCl 等。 （3）表面活性剂  离子型表面活性剂常会引发蛋白质变性。 少许 非离子型 表面活性剂 ( 关键是聚山梨酯类 ) 含有预防蛋白质聚集 作用。 可能 机理是表面活性剂倾向性地分布于气 / 液或液 / 液界面 , 预防蛋白质在界面 变性等。 聚山梨酯类可用于单抗制剂和球蛋白制剂等。 （4）糖类 糖类与多元醇等可增加蛋白质药品在水中 稳定性 , 这可能与糖类促进蛋白质 优先水化相关。 常见 糖类包含庶糖、葡萄糖、海藻糖和麦芽糖; 常见 多元醇有甘油 、甘露醇、山梨醇、 PEG 和肌醇等。 （5）血清蛋白 血清蛋白能够稳定多肽 、蛋白质药品 人血清蛋白（ HAS） 可用于人体 , 在部分市售 生物技术药品制剂中已被用作稳定剂 , 用量为 0.1%～0.2% 。 HAS 易被吸附 , 可降低蛋白质药品 损失; 可部分降低产品中痕量蛋白质酶等对蛋白类药品 破坏; 可保护蛋白质 构象; 也可作为冻干保护剂,如在白介素－2、干扰素和组织纤溶酶原激活素(t-PA) 等制剂中。 （5）血清蛋白 HAS易干扰多肽、蛋白质药品 分析, 对产品纯度 影响应给予注意。 干扰素类 白介素-2 EPO 尿激酶 单抗制剂、 组织纤维酶原激活剂 肿瘤坏死因子 球蛋白制剂 乙肝疫苗 HAS 可稳定 （6）氨基酸 部分氨基酸如甘氨酸、精氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺等 , 能够增加蛋白质药品在给定 pH 下 溶解度 , 并可提升其稳定性 , 用量通常为 0.5%～5%, 其中 , 甘氨酸比较常 用。 氨基酸除了可降低表面吸附和保护蛋白质 构象之外 , 还可预防多肽、蛋白质药品热变性与聚集。 氨基酸类可稳定干扰素、 EPO 、尿激酶和门冬酰胺酶等。 2. 注射用无菌粉末 多肽、蛋白质药品注射用无菌粉末在临用时加注射用水或专门 稀释液溶解 , 如人生长激素(hGH) 冻干制剂配有 2.5ml 稀释液 ( 装于 5 ml安瓿中 ), 其中含 0.3% 防腐剂 ( 甲酚 ) 和 1.7% 等张调整剂 ( 甘油 ),pH 为 7.5 。 溶解后通常也要求在 2～8 ℃下保留 ,不能冷冻或振摇 , 并按要求在要求时间内使用 , 有 还需要避光。 设计多肽、蛋白质药品 注射用无菌粉末（冷冻干燥制剂更为常见）时, 通常可考虑加入填充剂、缓冲剂和稳定剂等。 固体状态蛋白质药品  稳定性与工艺 在部分蛋白质药品不能采取溶液型制剂时, 往往用冷冻干燥与喷雾干燥 工艺处理这类制剂 稳定性问题, 这两种工艺均可用于热敏感药品 脱水以延缓溶液中常见 分解作用。 (1)冷冻干燥蛋白质药品制剂  冷冻干燥制备蛋白质类药品制剂关键考虑两个问题: 一是选择适宜 辅料, 优化蛋白质药品在干燥状态下 长久稳定性。 二是考虑辅料对冷冻干燥过程部分参数 影响, 如最高与最低干燥温度, 干燥时间, 冷冻干燥产品 外观等。 (1)冷冻干燥蛋白质药品制剂  相关蛋白质类药品添加剂 选择, 首先要认识到即使冻干能够使蛋白质药品稳定, 但不应忽略有些蛋白质药品在冻干过程中反而失去活性。 另外, 高浓度 盐、缓冲组分 结晶或缓冲液 pKa对温度敏感而造成pH改变, 浓缩时蛋白质有限 溶液度等均能造成蛋白质药品失活。 (1)冷冻干燥蛋白质药品制剂  在选择冻干制剂 缓冲体系时, 要考虑到温度对pH和缓冲系统溶液度 影响。 冻干状态与溶液状态 稳定机制不一样, 冻干状态 稳定机制可能是除去水化层后, 辅料作为水 替换物结合在蛋白质上。 (1)冷冻干燥蛋白质药品制剂  单剂量 蛋白质药品 量通常极少, 冻干过