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第十四章
新药的药物动力学研究;[目的要求]
1、掌握新药药物动力学研究的根本内容与根本方法。
2、掌握生物利用度和生物等效性的概念与试验方法。
3、掌握控缓释制剂的体内外评价方法及剂量设计方法。
4、熟悉新药药物动力学研究的作用。
5、熟悉生物利用度的结果处理方法。
6、了解生物样品检测的特点和方法。
7、了解药物动力学研究中常用的软件。
8、了解缓控释制剂稳态时血药浓度波动情况的评价指标。;第一节 新药药物动力学研究的内容
一、新药研究开发中药物动力学的作用
二、新药临床前药物动力学研究的根本要求及研究内容
三、新药临床药物动力学研究的根本要求及内容
四、新药药物动力学研究中生物样本的测定方法
五、计算机在药物动力学研究中的应用;新药研究开发中药物动力学的作用
1、临床前药物动力学研究
通过动物体内和体外的研究方法,揭示药物在体内的动态变化规律,获得药物的根本药代动力学参数,说明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。
2、临床药物动力学研究
旨在说明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。 ;新药临床前药物动力学研究的根本原那么:
〔1〕试验目的明确;
〔2〕试验设计合理;
〔3〕分析方法可靠;
〔4〕所得参数全面,满足评价要求;
〔5〕对试验结果应进行综合分析与评价;
〔6〕具体问题具体分析。;新药临床前药物动力学研究的根本要求
试验药品 质量稳定且与药效学或毒理学研究所用试验药品一致。
实验动物 一般采用成年和健康动物。常用的有犬、小鼠、大鼠、兔和豚鼠等。
选择实验动物的根本原那么:首选动物应与药效学或毒理学研究一致;创新药应选用两种动物或两种以上的动物,其中一种为啮齿类动物,另一种为非啮齿类动物,其他类别药物,可选用一种动物进行实验;口服给药不宜选用兔等食草类动物。
;3、给药途径和给药剂量 应尽可能与临床用药一致。药动学研究至少应设三个剂量组,高剂量一般接近于最大耐受量,中、小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。以考察药代过程是否线性和解释药效和毒性。
;4、取样时间点安排
吸收相:2~3个采样点
Cmax附近:至少3个采样点
消除相:4~6个采样点
采样时间至少应持续到3~5个半衰期,或持续到血药浓度为 Cmax的1/10~1/20。
5、药时曲线数据处理 要求提供的根本药动学参数有:
静注给药的t1/2、V、 AUC和Cl等;
血管外给药的ka、Cmax、tmax、 t1/2 和AUC等。
水溶性药物:应提供血管外给药的绝对生物利用度。
缓、控释制剂:应根据屡次给药稳态时完整给药间隔的血药浓度-时间数据,提供稳态时达峰时间tmax 、稳态峰浓度等。;临床前药物动力学研究内容;血药浓度-时间曲线;药物的分布;药物与血浆蛋白的结合;本卷须知;药物的代谢;药物的排泄; 新药临床药物动力学的根本内容与要求;
1.符合GCP要求 试验的方案设计与试验过程中,均应注意对受试者的保护。
2.伦理学考虑 按照GCP原那么制订试验方案并经伦理委员会讨论批准,受试者必须自愿参加试验,并签订书面知情同意书。
3.受试药物 应为经国家药检部门检验合格,符合临床研究用质量标准的中试放大产品。;4.受试者的选择 Ⅰ期临床药物动力学试验时,应选择健康志愿者。年龄以18~45岁为宜。体重符合标准。不吸烟、不嗜酒。
5.剂量确定 一般选用低、中、高三种剂量。高剂量组剂量必须接近或等于人最大耐受的剂量。
;6.药时曲线的数据测定
单剂量和多剂量试验时,均确定12例以上受试者。
多剂量试验时,根据给药次数不同而确定不同的服药方法,具体参见教材和辅导材料。取血时间点可参见临床前药物动力学研究的相关内容。;
7.药时曲线数据处理 通过单次给药测得的各受试者血药浓度-时间数据,需获得的主要药物动力学参数包括:ka、tmax、Cmax、AUC、V、k、t1/2和Cl等。从尿药浓度估算药物经肾排泄的速率和总量。通过屡次给药的稳态血药浓度-时间曲线数据,求得主要药物动力学参数包括:tmax、tmax、t1/2、Cl、 、 、 、稳态血药浓度-时间曲线下面积AUCss及DF等。
;新药药物动力学研究中生物样本的测定方法
生物样品的特点:
* 取样量少
* 药物浓度低
* 干扰物质多
* 个体差异大;生物样本的测定方法:
〔1〕色谱法:气相色谱法
高效液相色谱法
色谱-质谱联用法等;
〔2〕免疫学方法:放射免疫分析法
酶免疫分析法
荧光免疫分析法等
〔3〕微生物
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