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2021急性髓系白血病的抗体类药物治疗进展（全文） 急性髓系白血病（AML）治疗后疾病缓解时间往往不能持久，而且传统治 疗方法可能具有较高的毒性。近年来出现了一些有前景的新型疗法。基于 抗体的治疗，如抗体-药物偶联物（ADC \双特异性T细胞接合器（BiTE ） 和双亲和重靶向抗体（DART ）等靶向免疫疗法可以通过各种机制靶向白 血病细胞。这些分子结合了抗体的抗原靶点结合域，并且通过参与和激活 人类免疫系统来对抗表达该靶点的白血病细胞。本文主要介绍治疗AML 的ADC和双特异性抗体的研究进展，供广大读者参考。 01抗体-药物偶联物（ADC） ADC是指将高选择性的抗体和细胞毒药物通过连接链共价偶联的新型生 物药物。ADC中的抗体可与肿瘤细胞表面特定抗原相结合，引发肿瘤细胞 内部生物化学级联反应，导致ADC药物被吸收入肿瘤细胞内部，再通过 ADC中的细胞毒性药物发挥肿瘤杀伤作用。ADC结合了单抗靶向性和细 胞毒药物的优点，通过靶向作用极大降低了抗肿瘤药物的毒副作用，相较 于其他化疗药物而言，提供了更宽的治疗窗口。 Gemtuzumab Ozogamicin （ GO ）是一种与卡奇霉素（Calicheamicin ） 耦联的人源化抗CD33单克隆ADC ,是目前唯一被批准用于AML的抗体 疗法。FDA曾批准GO用于治疗老年复发/难治患者，然而在GO联合诱导化疗的III期随机临床试验中，患者窦性阻塞综合征（SOS ）的发生率和 死亡率均增加，导致该药退市。然而，FDA于2017年重新批准了该药物 上市，原因是多项研究显示GO作为单药治疗以及分次给药（3mg∕m2 或6mg∕m2 ）联合治疗具有良好疗效。 多种治疗AML的ADC药物目前正在研究开发中。这些药物以髓系恶性肿 瘤的多种细胞表面受体为靶点，包括CD33、CDI23、CD45和FLT3等。 近年来，临床试验研究中进展较快的是靶向CD33和CD123的ADCo例 如以C D 3 3为靶点的ADC药物Vadastuximab talirine在复发/难治AM L 患者治疗中显示出了较高缓解率，联合去甲基药物（HMA ）在未经治疗 的患者中取得了大约70%的CR/CRi率，其中微小残留病（MRD）阴性 缓解率也较高。遗憾的是，随后的一项比较HMA和联合用药的安慰剂对 照III期随机临床试验由于患者死亡率增加而中止,患者死亡率的增加可能 与ADC的骨髓抑制相关。另一项正在进行临床研究的ADC是以CD123 为靶点的IMGN632。在早期的临床试验中，该药物表现出良好的耐受性, 大多数接受治疗的复发/难治患者骨髓原始细胞减少,且其中大部分患者获 得了 CR∕CRio 02双特异性抗体 双特异性抗体在治疗AML方面也具有可观的前景。BiTE通常由来自天然 抗体的两个单链可变片段组成，这些片段同时靶向肿瘤抗原和表达CD3的T细胞。通过这种方式，BiTE可以重新靶向和激活T细胞介导的免疫系 统，以对抗肿瘤细胞从而产生临床缓解。DART也同样通过重新靶向T细 胞来激活接受治疗患者的免疫系统。然而，与BiTE相比，DART分子在两 个链上以交替顺序携带两个特异性的可变域。目前以AML细胞上的多种 抗原为靶点的双特异性抗体药物研究正在进行中。 以CD123为靶点的DART药物flotetuzumab作为复发/难治AML患者 的挽救治疗的研究结果显示，此药物具有较高的单药复合缓解率，在早期 复发或原发性难治性疾病（尤其是不良风险组）患者中，复合缓解率接近 30% ,中位总生存期约为10个月。 其他正在进行临床研究的双特异性抗体包括以CD33、FLT3和WT1为靶 点的药物。尽管这些药物目前已经观察到一些副作用（严重的细胞因子释 放综合征或神经系统毒性），但这种治疗方式仍然显示出较好的临床应用 前景。 03小结 在过去的五年中，AML的治疗进展迅速。在临床试验中，靶向AML细胞 表面多种抗原的双特异性抗体和ADC已经显示出显著的治疗效果。在未 来十年内，希望其中一些有前景的药物能像GO 一样获准用于AML的治 疗。