最新PARP抑制剂不良反应管理的专家共识2021（附表）.docxVIP

最新 最新PARP抑制剂不良反应管理的专家共识2021 (附表) 卵巢癌是一种常见的妇科恶性肿瘤，我国每年新发病例约5.5万例，每年 死亡人数达3.7万例［1-2］o经传统手术和含粕化疗治疗后，仅40%的患 者生存期超过5年［3 多项研究证实聚腺苗二磷酸核糖聚合酶(POly ADP-ribose polymerase , PARP)抑制剂维持治疗可以显著延长新诊断或 钳敏感复发性卵巢癌患者的生存期，已经成为卵巢癌治疗的新模式。随着 PARP抑制剂的广泛应用，药物相关的不良反应也备受关注。PARP抑制 剂的不良反应包括血液毒性、消化道毒性、神经毒性等，每种药物还有其 特定的毒性反应。管理PARP抑制剂导致的不良反应有助于提高患者药物 治疗依从性，进而改善患者的临床结局。 卵巢癌治疗药物的种类多，不同药物的不良反应特征不同。因此，在卵巢 癌不良反应管理期间，建立多学科联合诊疗模式一方面有利于跨学科交流 与发展，促进医疗资源优化配置；另一方面有助于减少时间和人力成本， 把握最佳治疗时机,制定规范化、个体化的最优处置方案。为此,基于PARP 抑制剂不良反应的特点，中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会牵头，邀请国 内血液科、消化内科、心血管内科、精神医学科、康复科、药剂科、中医 妇科以及肿瘤内科多位专家共同拟定本共识。针对国内已经获批上市的 PARP抑制剂导致不良反应的发生率、严重程度分级标准以及防治措施进 行讨论和总结，旨在为临床医生提供切实可行的科学指导，使患者治疗获 益最大化。 1 PARP抑制剂及其药学特性 PARP抑制齐蚱用机制 正常情况下,人体细胞产生的大量DNA 单链断裂可通过PARP介导的碱基切除修复(base-excision repair, BER ) 途径修复[4-5 ]o DNA双链断裂的主要修复途径为非同源末端连接 (Non-homologous end joining , NHEJ )修复和同源重组修复 (homologous recombination repair, HRR ),前者速度快，但是会发 生修复错误，导致基因组不稳定性；后者精确度高，修复后的DNA具有 高保真性[6 ]o PARP抑制剂利用合成致死机制杀伤肿瘤细胞：通过抑 制PARP酶催化活性和PARP捕获，使DNA单链断裂无法修复并大量堆 积，进而产生大量的DNA双链损伤；当细胞存在同源重组修复缺陷 (homologous recom- bination deficiency , HRD )时，DNA 双链断 裂无法修复或者依赖容易错配的NHEJ途径修复[7 ],二者作用叠加，增 加细胞死亡。 PARP抑制剂药学特性 不同PARP抑制剂的药学特性不同，一 般情况下，PARP抑制剂可以空腹也可以随餐服用。除尼拉帕利通过竣酸 酯酶代谢以外[8 ],其他PARP抑制剂均通过细胞色素P450酶促途径 (CYP )代谢[8-10 ],其中，帕米帕利与强、中、轻效CYP3A抑制剂合 用无需调整剂量，奥拉帕利和氟嘤帕利应避免与CYP3A4中、强抑制剂或 中、强诱导剂合用，如必须合用，需根据具体情况调整剂量。目前，国家 药品监督管理局(NMPA)批准的4种PARP抑制剂药学特性见表1。 表1 PARP抑制剂的药学特性 药物 剂型 进食 半衰期(h) 用法 主要代谢酶 药物相互作用 肝功能损伤 肌肝清除率(CL) 奥拉帕利 片剂 空腹/进餐 均可 14.9±8.2 每日2次， 口服 CYP3A 不推荐合并使用中、强效 CYP3A抑制剂,如果必须 合并使用,奥拉帕利的剂 量应相应减至IOomg或 150mg,每日2次 轻中度-无需调 整剂量;重度- 尚无数据,不 推荐使用 轻度-无需调整剂量； 中度-减量,剂量为 2∞mg.每日2次;重 度-尚无数据,不推 荐使用 尼拉帕利 胶囊 空腹/进餐 均可 36.5 每日1次， 口服 段酸酯酶 尼拉帕利不通过CYP代谢， 尚未进行临床药物相互 作用研究 轻中度-无需调整 剂量;重度-尚 无数据,慎用 轻中度-无需调整剂量； 重度-尚无数据,慎用 氟嚏帕利 胶囊 空腹/餐后 均可,推 荐餐后 服用 9.14±2.38 每日2次， 口服 CYP3A4 避免与中、强效CYP3A4 抑制剂合并使用,如必 须使用.需相应减少氟 嚏帕利剂量或停用;避 免与中、强效CYP3A4 诱导剂合用,如必须使 用,氟嚏帕利疗效可能 显著降低 轻度-无需调整剂 量;中重度-尚 无数据,不推荐 使用 轻度-无需调整剂量;中 重度-尚无数据,不推 荐使用 帕米帕利 胶囊 空腹/进餐 均可 13 每日2次， 口服 CYP2C8 和 CYP3A 与强效/中效度效CYP3A 抑制剂合用-无需调整 剂量;与CYP2C8抑制 剂或诱导剂合用-尚无 数据,慎用 轻