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原料药生产管理;一、原料药介绍 二、原料药生产特点和工艺步骤 三、原料药生产中关键控制点 四、生产相关术语 五、原料药制备工艺变更;一、原料药介绍;原料药关键质量属性;二、原料药生产特点和工艺步骤;起始原料或中间体;三、合成原料药生产关键控制点;反应温度 pH值 反应压力 催化剂 搅拌: 不一样物料粘度和传质效果需要选择不一样搅拌型式 反应时间和反应终点控制: 反应不完全, 收率低, 在产品中残留原料多, 可能造成杂质含量不合格 原料和中间体质量控制: 中间体作为下一步反应原料, 控制其??量有利于下一步反应 传热和传质;后处理单元操作 蒸馏 萃取 结晶 过滤 干燥 ;处理生产中出现问题通常步骤;四、生产相关术语;批号;批生产统计;生产工艺规程;混合;原料药或中间产品混合（要求） 拟混合每批产品均应该根据要求工艺生产、单独检验, 并符合对应质量标准。 不得将不合格批次与其它合格批次混合。 物理性质至关关键原料药（如用于口服固体制剂或混悬剂原料药）, 其混合工艺应该进行验证, 验证包含证实混合批次质量均一性及对关键特征（如粒径分布、松密度和堆密度）检测。 混合可能对产品稳定性产生不利影响, 应该对最终混合批次进行稳定性考察。 混合批次使用期应该依据参与混合最早批次产品生产日期确定。;将数个小批次混合以增加批量; 将同一原料药多批零头产品混合成为一个批次。;变更是指和药品相关多种信息改变, 包含在生产、质量控制、安全性、有效性等方面所发生改变。变更贯穿于药品整个生命周期之中。 “Change is the only constant” －－“改变是唯一永恒” “Change may generate “risk” －－改变可能产生“风险”;原料药 制备工艺; 结构不能改变 质量不能降低 稳定性不能降低 ;原料药制备工艺变更多个情况;（2）所用起始原料、试剂、有机溶剂质量发生改变 在工业化生产时, 因为供给商改变, 使得起始原料或试剂质量发生改变, 所以可能需要调整工艺条件。??;（3）工艺路线条件发生改变? 因为工业化生产需要, 反应容器改变, 引发搅拌条件、加热条件、反应时间等改变, 势必影响到反应条件变更 。;（4）其她变更: 更换产地: 因为更换生产地点, 原料药制备工艺需要进行再验证。 放大生产: 因为放大生产需要, 所用生产设备、试剂规格, 会进行对应改变,反应条件需要进行调整。;原料药工艺变更研究分类;例1: 维生素E中间体---- 所用起始原料原来由国外进口, 为节省成本, 改为由中国厂家生产。 经对二者质量进行全方面比较研究, 结果表明, 国产质量与国外一致。 所以, 采取国产起始原料, 不会引发原料药质量降低, 可免作深入验证工作。;2)提升试剂、起始原料、中间体质量标准 这种变更关键包含--- a.增加试剂、起始原料、中间体新质控项目; b.提升原有质控项目程度要求; c.改用专属性、灵敏度更高分析方法等。 如:所用起始原料或试剂原质量标准没有制订相关物质检验, 现增加该项检验。 起始原料或试剂原质量标准相关物质采取TLC方法, 现采取灵敏度和专属性更高HPLC法。; 对于这类变更, 实际上提升了对试剂、起始原料、中间体质控要求, 研究工作关键应是对增加方法或变更方法进行方法学研究验证, 以考察方法是否可行。;变更分类－Ⅱ类变更;变更分类－Ⅲ类变更; 这类变更通常需进行全方面研究和验证工作:  1) 说明变更原因, 说明变更后具体工艺路线、操作条件、关键步骤及关键中间体质控方法等情况。并对生产工艺变更前后具体改变列表进行总结。 2) 对变更所包含生产工艺进行具体工艺研究和验证。 3) 对相关物质、含量测定等方法适用性进行研究, 重新进行方法学验证, 依据验证结果考虑对方法进行修订完善。 4) 对变更前后该步反应产物（或原料药）结构进行确证。 5) 对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行对比研究。尤其是杂质情况。;谢 谢！