基因毒性杂质控制.pptVIP

基因毒性杂质控制;关键内容;一、基因毒性杂质定义;EMEA、FDA及ICH均相继公布了相关遗传毒性和致癌性杂质相关指导标准。;ICH M7意义;原料药及制剂杂质评定 (Drug substance and drug product impurity assessment M7 第4页 ) ① 合成工艺杂质: 起始物料、中间体中检出杂质; （杂质谱分析! ） 从起始物料至成品整个路线中可能反应副产物; （杂质谱分析! ） 长路线早期部分杂质或许能够忽略; （反应步骤! ） 基于风险角度提供依听说明工艺路线中哪个节点后杂质应作致突变性评价; （反应步骤! ） 工艺后期步骤使用起始物料, 应对该起始物料最终一步合成包含基因毒性杂质进行评定。（反应步骤! ） ② 降解杂质 实际检出杂质: 长久稳定性及制剂过程中检出汇报程度以上杂质（ICH Q3A/B ）; 潜在杂质: 加速试验及光照试验检出判定限以上杂质, 长久未确定。;三、基因毒性杂质判别--警示结构;分类;1、毒理学关注阈值（a threshold of toxicological concern; TTC） 未作研究（毒理学方面）化学物质可接收摄入水平, 基于TTC水平控制下, 致癌或其她毒性风险能够忽略。 原料药及制剂致突变杂质TTC值: 1.5μg/日。 强致癌性物质（cohort of concern）如黄曲霉素类似物、N-亚硝基和烷基-偶氮氧化物除外, 这类化合物可接收程度应显著降低。;赖祖亮@小木虫;3、举例以下: 例1: 瑞戈非尼(Regorafenib) 加拿大审评汇报中, 一个中间体Ames结果阳性, 大鼠肝慧星致突变试验确立NOEL（无反应剂量水平）, 提醒每日最大摄入该杂质为0.0027mg/kg, 假如体重按50kg计, 则摄入量为0.0027×50=0.135mg; 瑞戈非尼日最大用量为160mg, 故可推测其标准中该杂质程度为0.0027×50kg/160=0.084%, 即840ppm。（显著大于基于TTC水平约9ppm程度）;3、举例以下 例2: 恩杂鲁胺 FDA审查资料列出三个有警示结构杂质化学名和基因毒性试验代号, 但没有提供试验结果; 日本公开资料中则有试验代号和结果; 经过对比试验代号一致性, 获知这多个杂质试验结果为阴性。 上述条件满足分类3。; 需充足检索和对比文件后, 确定控制策略! ;4、基因毒性杂质（分类1、2和3）程度 （Risk characterization M7 第7页） （1）基于TTC控制 通常为长久用药（＞10年）、杂质无致癌性数据（分类2和3）; 杂质控制水平为1.5μg/日; （2）特定程度控制策略 计算: 已知致癌活性（如半数致癌剂量TD50）, 线性外推可接收程度, 按十万分之一风险计算, TD50/50000, 据此计算程度(见第16页, note4,环氧乙烷); 参考: 如有化学结构相同, 且特定程度已确定化合物, 在提供结构相同合理性及支持数据前提下, 可参考计算程度; 计算: 如前例, 已知NOEL, 计算杂质PDE, 结合每日最大用药剂量计算程度; ;依据毒理学试验数据（NOEL或LOEL）计算许可日暴露量 （permitted daily exposure, PDE） 公式中F1~F5因子取值 F1: 物种间差异（大鼠取5, 小鼠取12）; F2: 考虑人个体间差异, 通常固定取值10; F3: 暴露时间, 取值范围1~10; F4: 毒性反应严重程度, 取值范围1~10; F5: NOEL剂量确立取值1, 仅LOEL剂量确立取值10。 详见ICH Q3C.;4、基因毒性杂质程度 （3）非终生暴露（Less than lifetime,LTL）控制 采取Staged TTC Approach 单个基因毒性杂质可接收摄入量 间隔给药按实际给药天数计, 例: 某药诊疗期2年, 每七天给药一次, 2年实际给药104天, 处于1~12月期间段, 程度为20μg/day; ;4、基因毒性杂质程度 （4）多个基因毒性杂质控制 多个基因毒性杂质可接收摄入量 上表只适适用于原料药有3个或3个以上分类2或3杂质。（结构相同, 推测基因毒性作用方法及分子靶向相同杂质推荐总量为1.5微克/天, 或依据情形进行说明 EMEA Questions and answers on the ‘Guideline on the limits of genotoxic impurities’ 问题7）; 特定程度杂质或