药品研究基础培训-普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则.pptxVIP

药品研究基础培训-普通□服固体制剂溶出度试验技术指导原则面r、录溶出曲线比较其他附录-溶出度实验条件\ f—? 刖舌生物药剂学分类系统溶出度标准的建立1.刖s?发布日期：2015.02.05?适用范围：普通口服固体制剂?作用：评价药品批间质量一致性；指导新制剂研发；在药品发生某些变更后确认质量、疗效 一致性。?要求：新药申请，应提供关键临床试验和/或 生物利用度试验用样品以及其他人体试 验用样品的体外溶出度数据。仿制药申请，应在溶出曲线研究的基础 上制定溶出度标准。均应根据可接受的临床试验用样品、生 物利用度和/或生物等效性试验用样品的 溶出度结果，制定溶出度标准。国家食品药品监督管理总局 通告20154隽汚关于发布普通口贓体制襁蟻试验技术指号颤和 化学药物（原料药和鞄）航酬究技术指导颤的通告.瘁虑瓣旱藐匚哭汕協出薛關亿学渺?耻辭关呉己■會螺融g範.■ 互必去閃级林别繽孫命虑漸輛剂）魅 目七％鶉動 cm），1TB8*.離辫.:二捋二叮七次拓■誓群..2.膜药物（戏鋤蚣关亍三够指导期201彈2=5日2.生物药剂学分类系统? 定义：生物药剂分类系统(biopharmaceutical classification system, BCS),是 1995年Amidon 等提出的分类概念，根据药物溶解性和渗透性特点将化学药分为高溶高渗(BCS I)、低溶高渗 (BCS II)＞高溶低渗(BCS UI)和低溶低渗(BCS IV泗类。?分类标准：在37±1°C下，测定最高剂量单位的药物在250mLpH值介于1.0和8.0之间的溶出介 质中的浓度，当药物的最高剂量除以介质中的药物浓度小于或等于250mL时，可认为是高溶解 性药物。一般情况下，在胃肠道内稳定且吸收程度高于85%或有证据表明其良好渗透性的药物 ,可认为是高渗透性药物。不同管理当局高溶斛性高渗透性次均的渤在小肠得以吸收 统性廨全狮收*停件下绷单次最高剂里可容解f颂加丄伸5的介质中幻係件下?锄单次最懿悝可溶解于25OWI.PH 的介质中(通常为 pH 1. 0.4. 6.6. X)?口第件下 瓠单次最高制里可溶解于空伸1.2-6啲介质中IDAIMLA海咨的渤在小肠得以吸收WHO2.生物药剂学分类系统?影响药物吸收的消化道功能?化学环境(pH值和消化酶)胃：1.2?7.6十二指肠：3.1-6.7小肠：5.2-6.0胃酸缺乏患者群体和消化功能正常的群体理想药物制剂：在任何体内环境下(宛pH值范国)都 有一定的崩解、溶出?消化道蠕动强度桨法1 ()()rpm 一蠕动能力正常的人群； 桨法50rpm 一蠕动能力偏弱的人群；具有区分力的溶岀测定机械条件：反应各种消化功能 人群的实际溶岀情况。2.生物药剂学分类系统-BCS分类意义?在正常禁食状态下，胃内滞留T50%时间为15?20分钟。BCSI类及某些情况下的BCS III类药物制剂：O.lmol/LHCl为介质，在适当的溶出度试验条 件下，15分钟的溶出度大于85%时，可认为药物制剂的生物利用度不受溶出行为的限制， 胃排空速度是药物吸收的限速步骤。如果溶出比胃排空时间慢一建议在多种介质中测定溶 出曲线。BCSII类药物制剂：溶出是药物吸收的限速步骤，有可能建立较好的体内外相关性-建议 在多种介质中测定溶出曲线。BCS III类药物制剂：渗透是药物吸收的限速步骤，可能不具有好的体内外相关性，吸收程 度取决于溶出速率与肠转运速率之比。BCS IV类药物，制备口服制剂比较困难。3.溶出度标准的建立?建立目的：保证药品批间质量的一致性，并提示可能的体内生物利用度问题。?标准制定依据：新药3根据可接受的临床试验样品、关键生物利用度试验和/或生物等效性试验用样品的 溶出数据以及药品研发过程中的经验，确定溶出度标准；如果稳定性研究批次、关键临床 试验批次及拟上市的样品生物等效，也可根据稳定性研究用样品的数据制定溶出度标准。仿制药。根据可接受的生物等效性试验用样品的溶出数据，确定溶出度标准（一般仿制药 的溶出度标准应与参比制剂一致）。如果仿制药的溶出度与参比制剂存在本质差异，但证 明体内生物等效后，该仿制药也可建立不同于参比制剂的溶出度标准。建立了药品的溶出度标准后，药品在有效期内均应符合该标准。3.溶出度标准的建立?两种常用溶出度控制法?单点检测3适用于快速溶出的高溶解 性药物制剂，如左乙拉西坦片、去铁 酮片。?两点或多点检测3可反映制剂的溶出 特征，更好反应制剂的特点，可作为 某些类型药物制剂的检验方法，如水 溶性差且缓慢溶解的制剂，如盐酸决 奈达隆片。?需要收集的新化合物试验数据：PH-溶解度曲线、酸度系数(pKa)、渗 透性或辛醇/水分配系数(Kow)?pH.溶解度曲线测定法：溶剂称样(g)体积(ml)现象水1.001.00完全溶解pH 1.21