第五章药物化学PPT课件.ppt

质子泵抑制剂作用机制 奥美拉唑经过结构转化再与H+/K+-ATP酶结合，产生药理活性。体内胃壁细胞是仅具有低 pH值酸性环境的特殊细胞。Omeprazole对酸不稳定，进入胃壁细胞后，受质子催化影响，发生斯迈尔斯重排（Smiles Rearrangement）。转化为螺环中间体，进一步形成次磺酸或次磺酰胺。然后与H+/K+-ATP酶的巯基形成以二硫键连结的药物酶复合物。这一过程（药物的化学转化导致对酶的活性）的阐明归功于Byk Gulden 和 SKF的协作小组以及 H?slle研究小组的成果。在盐酸模拟胃酸的环境中，以特丁硫醇（t-Butylthiol）作为酶的模型，将替莫拉唑与其在甲醇-水中反应，冷却得到大量结晶，经X-衍射分析确定为二硫键化合物。根据硫在替莫拉唑结构上发生转移的位置，推测出砜基经历酸催化下的斯迈尔斯重排，形成螺环结构，然后开环形成活性次磺酸，进而与特丁硫醇生成二硫键化合物。 质子泵抑制剂作用机制 现已确定Omeprazale作用部位是该酶的813位半胱氨酸。以这种共价结合方式抑制酶的作用，抑制胃酸分泌作用。该复合物在pH＜6时为稳定的状态。Omeprazale-H+/K+-ATP酶复合物可以被谷胱甘肽和半胱氨酸具有巯基的内源性活性物质还原而复活。所得巯基化合物再经第二次斯迈尔斯重排反应生成硫醚化合物，后者在肝脏经氧化再转化为Omeprazale。Omeprazale的体内作用过程表明，它可被认为是一种前药。它在体内的循环过程是一个有趣而特殊的现象，具有很重要的理论意义。Lansoprazole、Rabeprazole 、Pantoprazole、的体内过程和作用过程也与之相似。 质子泵抑制剂作用机制 奥美拉唑衍生物兰索拉唑（Lansoprazole）和泮托拉唑（Pantoprazole）比奥美拉唑更为优良。兰索拉唑与奥美拉唑有相似的抗酸分泌作用，但稳定性和口服生物利用度更好。体外试验表明清除幽门螺旋杆菌能力提高4倍，临床上能更快地缓解溃疡和返流症状，治愈率更高。泮托拉唑在疗效、稳定性和对壁细胞的选择性方面比兰索拉唑更优，而且它与细胞色素P450相互作用少，配伍应用面广。 第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs） 2-[[[4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2- 吡啶基]甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠 2-[[[4-（3-methoxypropoxy）-3-methylpyridin-2-yl]methyl] sulfiny]-1H-benzimidazole sodium salt 雷贝拉唑钠 rabeprazole sodium 第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs） 第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs） 雷贝拉唑钠代谢 第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs） 质子泵抑制剂的构效关系 第二节 止吐药 antiemetics 人体的本能 将食入胃内的有害物质排除， 保护人体 频繁、剧烈的呕吐 妨碍饮食，导致失水，电解质 紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍 发生食管贲门黏膜裂伤等并发症 第二节 止吐药(antiemetics) 呕吐的医学知识 多种神经递质影响 呕吐的对症治疗 某些疾病引起恶心呕吐，必需进行对症治疗 妊娠 癌症病人的放射治疗 癌症病人的药物治疗 第二节 止吐药(antiemetics) 根据受体选择性的分类： 1.多巴胺受体拮抗剂 2.乙酰胆碱受体拮抗剂 3.组胺H1受体拮抗剂 4.5-HT3受体拮抗剂 5.神经激肽（neurokinin1，NK1）受体拮抗剂。 一、5-HT3受体拮抗剂（5-HT3 receptor antagonist） 第二节 止吐药(antiemetics) 5-羟色胺（5-HT）是一种神经递质，也是一种自身活性物质，具有多种生理功能。近年来，根据选择性激动剂和拮抗剂的不同以及受体-配基亲和力、受体的化学结构（受体蛋白的氨基酸序列）和细胞内转导机制的不同，将5-HT受体分成3个亚型（有学者分为7个亚型）。这期间，七十年代初，在研究临床上用于治疗癌症化疗引起呕吐的甲氧氯普胺时，无意中发现只有高剂量的甲氧氯普胺可对抗抗癌药顺铂引起的动物犬、雪貂的呕吐。以前认为甲氧氯普胺多巴胺D2受体的拮抗剂，但镇吐作用与拮抗多巴胺D2受体的作用无关。深入的研究最终揭示了抗癌药物的致吐机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制。 最先上市的5-HT3拮抗剂类药物是含有吲哚环结构昂丹司琼。昂丹司琼分子含有的咔唑酮的母核即吲哚并环己酮。其研究者选择咔唑酮曼尼希碱的结构为先导化合物，这与20世纪60年代末发表的具有抗精神病作用的曼尼希碱，以及