第十六章、心血管系统药物全PPT课件.ppt

16.4.2 磷酸二酯酶抑制剂 氨力农是第一个磷酸二酯酶抑制剂 肝损伤、血小板减少等副作用 降低副作用 将伯胺改造为氰基 改善口服吸收 引入甲基增加亲脂性 氨力农 amrinone P403中一 米力农milrinone 活性是氨力农的20倍 兼有血管扩张作用 仍有致心律失常风险 临床只做短期注射 P403 下 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 16.4.3 钙敏化剂 在不增加Ca2+离子流入的情况下增加心肌细胞对Ca2+的敏感度 调高心肌收缩 匹莫苯 pimobendan P404一 1994年上市，发现增加患者死亡几率 硫马唑 sulmazole P404二 伊索马唑 isomazole P404三 16.4.3 β受体激动剂 β受体激动——β1受体兴奋加快心律，调高心肌收缩力 多为多巴胺衍生物 多巴酚丁胺 dobutamine P405上二 口服无效 多巴胺 dopamine P405上一 高剂量激动β1受体 扎莫特罗 xamoterol P405下一 选择性β1受体激动剂 16.5抗高血压药 WHO标准，健康成年人血压应在140/90mmHg以下 我国诊断标准 140/90mmHg——轻度高血压 160/100mmHg——中度高血压 180/110mmHg——重度高血压 140/90mmHg——单纯收缩期高血压 成人高血压发病率在20%以上 16.5抗高血压药 心输出 功率大 外周 阻力大 中枢和 自主神经 系统调节 内分泌 调节 α受体兴奋 β受体兴奋 RAAS系统 充血性 心力衰竭 血管老化 弹性下降 作用于中枢部位 神经节阻断 影响神经递质 NE受体阻断 ACIE AT1拮抗 钙拮抗剂 利尿剂 NO供体 16.5抗高血压药 作用于RAAS系统的药物 血管紧张素转换酶抑制剂 血管紧张素受体抑制剂 作用于离子通道的药物 钙拮抗剂 钾离子通道开放剂 作用于自主神经系统的药物 作用于神经末稍的药物 作用于中枢神经系统的药物 作用于毛细小动脉的药物 神经节阻断药 肾上腺素能受体阻断剂 16.5.2 作用于RAAS系统的药物 血管紧张素原 血管紧张素I 血管紧张素II 缓激肽 前列腺素 外周血管收缩 外周血管扩张 失活 ACE 血管紧张素II受体 肾素 16.5.2.1 血管紧张素II转化酶抑制剂 替普罗肽teprotide——EWPRPEIPP，口服无效 1971 羧肽酶A催化机制类似ACE 推测ACE活性口袋结构 1977 设计得到卡托普利 1981 羧肽酶抑制剂苄基苹果酸 卡托普利captopril 第一个合成类ACEI L-Pro参与的二肽 包含两个手性中心，SS构型为活性构象 固体稳定，溶液易反应 碱性溶液氧化，与Cys形成二硫键——经肾清除 pH3.5时比较稳定 酰胺的水解反应 与ACE催化中心结合 巯基——干咳、味觉消失 P379 上 16.5.2.1 血管紧张素II转化酶抑制剂 含巯基的ACEI -SH与Zn2+作用强，但有副作用 含羧基的ACEI 羧酸根与Zn2+结合相对弱，需要引入芳环 含磷酸基或磷酸酯基的ACEI 含羧基的ACEI 伊那普利 enalapril P380上二 第二代ACEI 喹那普利 quinapril P381上三 兼有降低胆固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白的活性 含羧基的ACEI 赖诺普利 lisinopril P380下一 半衰期长，一日给药一次 雷米普利 ramipril P380下二 长效前药，经肝代谢产生活性 含磷酸基或磷酸酯基的ACEI 福辛普利 fosinopril P381 下二 经肝肾双通道代谢清除 16.5.2.1.3 ACEI的构效关系 Zn2+结合基团是活性必须的 D-Pro活性明显降低，L-Arg,L-Phe,L-His,L-Lys活性保持 -CH2-CH2-可替换为-CH=CH-，活性下降 羧基可用酯、酰胺、酮、磷酸等取代，但活性下降 四氢吡喃可以引入双键，3位疏水取代有利于活性 ACEI的研究进展 ACE和NEP双重抑制剂 心钠素有利尿和扩血管作用 中性内肽酶(Neutral Endopeptidase,NEP)催化心钠素水解失活 NEP抑制后ACE活性代偿性调高 双靶点抑制剂 奥帕曲拉 Omapatrilat ACEI的普遍问题 ACE是非特异性酶，不只参与AI向AII的转化——咳嗽等副作用 AI向AII的转化不仅受到ACE催化，也受到糜蛋白酶、组织蛋白酶等催化——耐药问题 16.5.2.2 血管紧张素II受体拮抗剂 AII与细胞膜表面AT1受体结合产生作用 AT1受体属于G蛋白偶联受体家族 拮抗AT1受体活性可以避免ACEI类药物普遍的问题 16.5.2.2 血管紧张素II受体拮抗剂 Asp-Arg-Val-Tyr-I