神经生长因子在神经系统疾病中应用.ppt

神经生长因子在神经系统疾病中应用;概述（1）神经生长因子的发现;1986：获The Nobel Prize （生理学和医学）。 临床前研究和临床试用阶段 – 几十年 1990: 系统规范临床试验, 申报产品生产。国内外几乎同步。 2001: 我国SDA首次以一类新药批准。 2002：武汉海特生物：金路捷4500AU正式产业化生产并应用于临床。;概述（2）神经营养因子分类;营养因子;复合蛋白质，分子量130000-140000。沉降系数为7s（称7sNGF）。 由α、β、γ三个亚基，以 2∶1∶2的比例组成。 神经活性区位于β亚基(称作β-NGF)，分子量为13000，沉降系数为（称作2.5s NGF）。;1. NGF受体为跨膜糖蛋白。 2. NGF受体的分类： 依其糖蛋白与凝集素结合力的大小分为： ① 低亲和力NGF受体（LNGFR） ② 高亲和力NGF受体（HNGFR）:NGF与HNGFR能活化内源性激酶，以启动NGF的生物效应。 (跨膜酪氨酸激酶-gp140trk组成, 是原癌基因trk的产物)。 ③ HNGFR可能是p75LNGFR和gp140trk组合而发挥作用.;3. NGF受体的分布： 所有神经细胞 非神经细胞：雪旺氏细胞、淋巴滤泡树突细胞状、肌上皮细胞、血管外膜、口腔粘膜和毛发滤泡的基底上皮细胞、人B细胞和T细胞。;(一) 对神经细胞的生物效应: 1. 对发育中的未成熟的或再生的CNS和周围神经的发育、生长、成熟和修复起营养作用。 2. 对成熟的神经细胞的作用: 对正常神经细胞起营养因子作用。 对损伤的神经起保护和修复作用。 3．脑内存有不成熟的progenitor cells, NGF能诱导其生长成为成熟的神经元.;(二) 对非神经细胞的生物效应: 促进新生血管的形成 促进神经病损后的肌梭的细胞分化 对组织修复的直接作用:皮肤和肺的fibroblasts的修复. 内分泌和免疫系统的作用 增强生育能力 抗肿瘤效应(使不成熟的细胞成熟);NGF 靶细胞膜受体的作用:与突触末梢的高亲和力受体结合, 诱发多种特异性效应。 2. 两个途径: ①只需NGF与膜受体结合即可触发其生物效应。②自末梢逆向轴浆转运到神经元后,与细胞核受体结合才发生效应。 3. 使内源性cAMP增多, 增强细胞间以及细胞与支持物间的粘着力; 提高酶活性; 促进神经生长。 4. 其他: 激活cGMP 磷酸二酯酶, 促进微丝的表达, 增加蛋白激酶等。;NGF的临床应用;NGF的临床应用定位;开发和申报生产此类药物时, 必须选择一两种疾病作为适应症进行临床试验, 以证实其有效性和安全性。 所以临床应用不应局限于临床试验选用的“适应症”。但应用时应对其疗效和安全性进行规范的再评价。 NGF的临床应用: 主要为神经系统病损(不论性质)造成的神经元不完全损伤的疾病, 以及神经系统发育障碍疾患。;?神经系统发育障碍 ;神经系统变性疾病（痴呆）;(非选择性)影响中隔核胆碱能神经元。 通过第二信使诱导胆碱乙酰基转移酶生成。 和加兰他敏合用能阻止转基因鼠AD模型发病。 增加胆碱神经元的存活。 对轴突末端区重塑, 使轴突密度增加。; NGF 治疗AD 的给药途径: A. 鼻内给药 B. 脑内置入聚合体小球 目前AD的治疗只限于递质(Ach)替代治疗. 而阻止和缓解疾病进展的药物中, NGF占有重要的地位。;其它神经系统变性疾病;脑血管疾病;创 伤 ;周围神经病;Bell麻痹: 防止后遗症: 挛缩、阵发性肌阵挛、联带运动 (眨眼时嘴唇肌肉轻抽搐以及进食时流泪). 颅神经痛 视神经炎,酒精-烟草性弱视,视神经萎缩，青光眼.;神经痛及其综合征 ;痛性糖尿病周围神经病,带状疱疹后神经痛,中发后丘脑痛,痛性MS, 残肢痛和患肢痛,以及肌纤维痛和肌筋膜痛综合征 复杂性区域性疼痛综合征 I型: 反射性交感神经营养不良 II型 ：灼性神经痛 神经痛性肌营养不良(臂丛神经炎);神经系统自身免疫疾病 ;神经中毒综合征 ;正确使用和评价NGF;NGF是神经保护剂, 神经营养剂和神经再生剂 可减缓疾病的进展, 恢复可再生神经组织功能。 NGF不能替代病因治疗，应同时应用。 NGF不能代替其他的症状治疗， 应同时应用。 NGF 对神经源性疼痛有效, 其疼痛不良反应可自然或于停药后消失。 NGF不排除和其他营养因子或其他种类的促神经发育和再生的药物合用, 因不同的营养因子的主要靶神经元不同。;NGF能通过血脑屏障(BBB), 对CNS疾病有效: 动物试验证实: 外源性NGF可通过大鼠的BBB, 主要分布于基底前脑、小脑、 齿状核、额叶前部皮质、海马和嗅球、以及脑室周围。 CNS存在旁路BBB，可通过胞吞转运作用，经内皮细胞和脑