遗传学第15章表观遗传学PPT课件.pptVIP

* * 遗 传 印 迹 * * 正　　　　交 Igf-2 Igf-2 Igf-2m Igf-2m Igf-2 Igf-2 Igf-2m Igf-2m 反　　　　交 ♂ ♀ 正常小鼠 矮小型小鼠 矮小型小鼠 矮小型小鼠 正常小鼠 正常小鼠 Igf-2m Igf-2 Igf-2 Igf-2m * * * 遗 传 印 迹 * * 由正反交实验可以看出： 印迹基因的正反交结果不一致、不符合孟德尔定律。 小鼠 Igf-2 基因总是母本来源的等位基因被印迹，父本来源的等位基因表达，因此是母本印迹。 基因印迹使基因的表达受到抑制，导致被印迹的基因的生物功能的丧失。 * * * 遗 传 印 迹 * * 基因印迹过程 印迹的形成 印迹形成于成熟配子，并持续到出生后。 印记的维持 印记的去除 印记的去除过程是发生在原始生殖细胞的早期阶段。 基因组印迹的机制 配子在形成过程中，DNA产生的甲基化、核组蛋白产生的乙酰化、磷酸化和泛素化等修饰，使基因的表达模式发生了改变。 * * * X染色体失活 1961年M.F.Lyon就提出了关于雌性哺乳动物体细胞的两条X染色体中会有一条发生随机失活的假说，并认为这是一种基因剂量补偿的机制。以后的研究表明在给定的体细胞有丝分裂谱系中，有一条X染色体是完全失活并呈异染色质状态，而在另一个细胞谱系中同一条X染色体又可以是活化的且呈常染色质状态。 2019年G.D.Penny等发现X染色体的Xq13.3区段有一个X失活中心( X-inaction center，Xic)，X-失活从Xic区段开始启动，然后扩展到整条染色体。 * * * X染色体失活 X染色体失活过程模式图 * * * X染色体失活 失活X染色体即为巴氏小体。 失活X染色体特点： 组蛋白H4不被乙酰化 CpG岛的高度甲基化 巴氏小体 * * * 一、DNA甲基化 * * 5’ 3’ CpG岛主要处于基因5’端调控区域。 启动子区域的CpG岛一般是非甲基化状态的，其非甲基化状态对相关基因的转录是必须的。 目前认为基因调控元件（如启动子）的CpG岛中发生5mC修饰会在空间上阻碍转录因子复合物与DNA的结合。因而DNA甲基化一般与基因沉默相关联。 Rb基因 CpG 频率 * * * 一、DNA甲基化 * * * * * 一、DNA甲基化 * * DNA甲基化状态的遗传和保持： DNA复制后，新合成链在DNMT1的作用下，以旧链为模板进行甲基化。（缺乏严格的精确性，95%） 甲基化并非基因沉默的原因而是基因沉默的结果，其以某种机制识别沉默基因，后进行甲基化。 DNA全新甲基化。引发因素可能包括： DNA本身的序列、成分和次级结构。 RNA根据序列同源性可能靶定的区域。 特定染色质蛋白、组蛋白修饰或相当有序的染色质结构。 * * * DNA去甲基化 主动去甲基化 复制相关的去甲基化 在复制过程中维持甲基化酶活性被关闭或维持甲基化酶活性被抵制。 一、DNA甲基化 * * * * * 一、DNA甲基化 * * 复制相关的DNA去甲基化 * * * Manel Esteller, nature, 2019 * * * 一、DNA甲基化 * * DNA甲基化状态的保持 DNA主动去甲基化 DNA全新甲基化 * * * 二、组蛋白修饰 * * * * * 二、组蛋白修饰 组蛋白修饰是表观遗传研究的重要内容。 组蛋白的 N端是不稳定的、无一定组织的亚单位，其延伸至核小体以外，会受到不同的化学修饰，这种修饰往往与基因的表达调控密切相关。 被组蛋白覆盖的基因如果要表达，首先要改变组蛋白的修饰状态，使其与DNA的结合由紧变松，这样靶基因才能与转录复合物相互作用。因此，组蛋白是重要的染色体结构维持单元和基因表达的负控制因子。 * * * * * 二、组蛋白修饰 * * * * * 二、组蛋白修饰 组蛋白修饰种类 乙酰化-- 一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修饰大多发生在H3、H4的 Lys 残基上。 甲基化-- 发生在H3、H4的 Lys 和 Asp 残基上，可以与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决于被修饰的位置和程度。 磷酸化-- 发生与 Ser 残基，一般与基因活化相关。 泛素化-- 一般是C端Lys修饰，启动基因表达。 SUMO（一种类泛素蛋白）化-- 可稳定异染色质。 其他修饰 * * * * * 二、组蛋白修饰 Bryan M. Turner, nature cell biology, 2019 组蛋白中被修饰氨基酸的种类、位置和修饰类型被称为组蛋白密码（histone code），遗传密码的表观遗传学延伸，决定了基因表达调控的状态，并且可遗传。 * * * 二、组蛋白修饰 * * * * * 三、染色质重塑 染色质重塑（