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原料药结构确证研究指导原则（讨论稿） 一．前言 凡合成、 半合成药物， 天然物中提取的单体， 以及药物组分中的主要组分， 均应确证其化学结构 （包括构型）。 确证结构的方法，主要采用波谱分析方法，包括 IR 、UV 、NMR 、MS ，结合经典的理化分析和元素分析。需 要时还应增加其它方法，如差热分析、热重分析、粉末 X- 射线衍射等。手性药物的构型确证，可采用单晶 X- 射 线衍射、旋光光谱（ ORD ）、圆二色谱（ CD ），以及化学方法。基本原则是，提供充分的试验数据和图谱，正 确进行解析，能够确凿证明药物分子的结构。 1． 单体： 详细解析各波谱数据与结构的关系，推断其化学结构，结合理化分析、元素分析和其它试验结果和数据进行 综合论证， 得出确证其化学结构的结论。 不同来源的单体根据具体情况可选择合适的确证方法， 但均以所提供的 资料能够充分证实化学结构为原则。 2．组分：可分为下列两种情况 （1）少组分：即从天然物中提取或生物合成的含有 2—4 个组分的混合物。一般应将药效成分分离出单体， 按单体化合物要求确证其结构，提供其理化试验数据。 （2 ）多组分：应确证其主要药效成分的结构及其它组分的化学类型。确定影响药效和毒性的主要组分，提供 有关检测数据及含量。抗生素类各组分的比例要求按 “新药审批办法 ”附件一之说明 6 中的要求办理。 从天然物中提取的含有 2— 4 个组分 （少组分）及多组分新药， 原则上应使用经典的提取方法或其它分离技术， 如制备色谱（ TLC ，HPLC ），分离得到主要药效成分单体，按单体项目要求进行化学结构确证。在组分多，含 量少，难于得到单体时，可使用联机分析技术，如气相色谱一质谱联用（ GC— MS ），液相色谱 — 质谱联用 （LC— MS ），气相色谱 — 付利叶红外联用（ GC— FTIR ），质谱 — 质谱联用（ MS —MS ），辅助组分结构的验 证及定量分析，但仅此不能作为结构确证的完全和充分的依据。 3．测试样品和对照品： 测试样品必须是申报资料中所用生产工艺所得， 按申报资料中精制方法精制。 纯度要求 99% ，纯度检测按规 定方法。应说明精制方法、样品纯度和纯度检测方法，附有关图谱和数据。 对照品指申报药物为已知结构药物时，从有合法生产资格的非申报单位得到的符合法定标准的原料药样品， 应提供对照品来源的合法证明、批号、提取精制方法、纯度、纯度检测方法及相关图谱。如原料药对照品系从制 剂中提取精制， 应保证在提取精制过程中药物化学结构未发生改变， 此种对照品不能作为晶型测定和与晶型有关 的其它图谱（如 IR 、粉末 X —衍射）和理化性质（如熔点、差热分析、热重分析）检测的对照依据。对照品和 测试样品应在同一仪器上采用相同条件测试。 4 ．各项确证结构工作均应附原始数据和图谱。 附图应为原图的复印件或照片， 不得用手工描绘的图谱和对原 件有涂改。图谱及图谱上的标记、数据应清晰，并有完整的检测日期、各项参数、测试条件、仪器型号及样品编 号等记录。 5．各项检测数据应按规定列表说明， 注明其顺序。 有对照品的应将测试品和对照品同一波谱的数据在一个表 中对比列出。如有可作参照的文献数据，也可列在同一表中。质谱应附离子裂解图。 二、不同类别新药结构确证 1．一类新药： 一类新药按全新化学单体要求确证结构。应提供充分的试验图谱和数据，完成必要的各项测试，按新化合物 要求进行图谱解析和综合解析。 如有文献资料， 可提供作参考，但不能作为对照， 即仅根据与文献数据相符不能 作出结构相符的结论。 2．二类、四类新药： 二类、四类新药指已知化学结构的药物。可以使用对照品。原则上对确证结构的各项资料和图谱数据的要求 可比一类新药简略一些。 当有合格对照品时，提供测试样品和对照品在完全相同条件和同一仪器上测得的各项图谱和数据，完成了所 需的各项目测试， 二者完全相同， 并对重要的波谱讯号和测试数据进行了正确