《制药工艺与工程》普萘洛尔不对称合成案例严智勇211327165.docxVIP

手性制药工艺 手性（chirality）是指化合物的不对称性，其实物与镜像不能重合的性质。如图一所示，完全相同化学组成的L-（-）甘油醛与D-（+）-甘油醛具有两种不同的空间结构，即手性分子，就像人的左右手之间的关系。 图一 手性药物(chiral drug)，是指药物分子结构中引入手性中心后，得到的一对互为实物与镜像的对映异构体。这些对映异构体的理化性质基本相似，仅仅是旋光性有所差别，分别被命名为R-型或S-型、D-型或L-型、左旋或右旋。 接下来，以普萘洛尔为例，其合成方法主要有两类: 一类是先合成外消旋体, 然后拆分，另一类是直接合成 S-异构体。以下为介绍其不对称合成工艺路线。 普萘洛尔简介 （1）中文名称：普萘洛尔 （2）英文名称：Propranolol （3）化学名 ：1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇。结构式如图二所示： 图二 （4）作用机制：为β肾上腺素受体阻断药(β阻滞剂)，阻断心肌的β受体，减慢心率，抑制心脏收缩力与房室传导，循环血流量减少，心肌氧耗量降低。它可抑制肾素的释放，故血浆肾素的浓度下降。临床上用于治疗多种原因所致的心律失常，如房性及室性早搏(效果较好)、窦性及室上性心动过速，心房颤动等，但室性心动过速宜慎用。锑剂中毒引起的心律失常，当其他药物无效时，可试用该品。此外，也可用于心绞痛、高血压、嗜铬细胞瘤(手术前准备)等。治心绞痛时，常与硝酸酯类合用，可增高疗效，并互相抵消其副作用。对高血压有一定疗效，不易引起直立性低血压为其特点。 （5）不同构型普萘洛尔药理活性区别：S型异构体的β阻断作用是R型异构体的100倍，而且在血液中有更长的半衰期。R型异构体不仅药效低，还有很多副作用，其中还具有避孕的作用。 普萘洛尔的合成工艺： 方案一： 首先以1-萘酚、环氧乙烷一步法合成3-（a-萘氧基）-1，2-环氧丙烷，然后再和异丙胺发生开环胺化反应，得到普萘洛尔外消旋体。 方案二：（QD）2PHAL作为手性配体用于催化萘基烯丙基醚的锇催化的烯烃不对称二羟化（AD）反应制备了（2Ｓ）-3-萘氧基-1，2-丙二醇，然后采用 “一锅法 ”将其转化为 3-（1-萘氧基 ）环氧丙烷；再与异丙胺反应，亲核开环得（Ｓ）-普萘洛尔。 方案三：以手性 Salen-CoIII催化剂，水解动力学拆分外消旋环氧氯丙烷得到高光学纯度的(S)-环氧氯丙烷和(R)-3-氯-1,2-丙二醇，以(S)-环氧氯丙烷为手性原料先水解得(S)-3-氯-1,2-丙二醇, 其与 1-萘酚反应得(S)-3-(1-萘基)-丙烷-1,2-二醇, 再与氯化亚砜反应得环状亚硫酸酯, 最后和异丙胺作用得(S)-普萘洛尔。而同样以(S)-环氧氯丙烷为手性原料直接与 1-萘酚反应得(2R)-3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷, 再与异丙胺作用得(R)-普萘洛尔。 方案分析： 方案一外消旋体的合成中，3-（a-萘氧基）-1，2-环氧丙烷再异丙胺中发生开环氨化反应，异丙胺再反应中即是原料也是溶剂，只须稍加热回流就可发生反应，产率高，副反应少，所得粗产物在环己烷中重结晶，得到普萘洛尔外消旋体白色结晶产品。 方案二以廉 价 的 （ＱＤ）2ＰＨＡＬ代 替 价 格 昂 贵 的（ＤＨＱＤ）2ＰＨＡＬ用于萘基烯丙基醚的不对称二羟化反应?合成了手性醇，产率 87％?催化效果与 （ＤＨＱＤ）2ＰＨＡＬ相当。采用一锅法将（2Ｓ）-3-萘氧基-1?2-丙二醇转化为3-（1-萘氧基 ）环氧丙烷。此过程经历两次构型反转，所得环氧化物保持了手性二醇的立体构型。整个合成过程除（2Ｓ）-3-萘氧基-1，2-丙二醇需经柱层析纯化外，其余各步粗产物均未经纯化直接用于下一步反应，大大简化了操作。以萘基烯丙基醚计算（S）-盐酸普萘洛尔的总产率为45％。 方案三在(S)-普萘洛尔的合成中, 本文以(2S)-3-(1-萘氧基)-丙烷-1,2-二醇先与氯化亚砜反应生成环状亚硫酸酯，避免了2位羟基的消旋化, 且反应副产物少, 收率高。以廉价的环氧氯丙烷作为手性原料, 通过手性Salen-CoIII催化剂水解动力学拆分得到(S)-环氧氯丙烷和(R)-3-氯-1,2-丙二醇, 以此为手性原料合成的(S)-普萘洛尔的总收率为 80.9%(以 1-萘酚计), (R)-普萘洛尔的总收率为 74.5%. 工艺路线合成(S)-和(R)-普萘洛尔的收率高, 光学纯度好, 原料廉价易得, 且催化剂可以回收循环使用, 适合工业规模化生产。