肿瘤靶向治疗的理论基础与临床现状讲课文档.pptVIP

免疫效应细胞 与补体 偶联核素 或放射源 偶联毒素或 细胞毒药物 影响信号通路： 诱导凋亡 单抗类药物抑瘤示意图 现在三十页，总共五十四页。 包括整单抗药物和单抗片段 与肿瘤细胞表面的非内化抗原结合发挥作用 代表药物： 美罗华 （ Rituximab， MabThera） 赫赛汀 （ Trastuzumab，Herceptin） 贝伐单抗 （ Bevacizumab，Avastin） 爱比妥 （Cetuximab，c225） 单克隆抗体 （非结合单抗） 现在三十一页，总共五十四页。 单抗偶联物 偶联物包括 细胞毒药物（化学免疫偶联物） 放射性核素（放射免疫偶联物） 毒素（免疫毒素，Immunotoxin） 前药活化酶（活化酶免疫偶联物） 代表药物 Gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg，美罗他格，抗CD33单抗和抗肿瘤抗生素calicheamicin偶联物） T-DM1（Trastuzumab和mertansine的偶联物） Ibrtumomab Tiuxet（Zevalin，90Y标记的放射性鼠源性抗CD20单抗） 以单抗为靶向定位的载体，偶联以药物“弹头”，单抗与肿瘤细胞表面内化的抗原结合，导致偶联物内化，杀伤肿瘤细胞； 现在三十二页，总共五十四页。 靶向治疗的主要方式 内分泌治疗 单克隆抗体与单抗偶联物 小分子激酶抑制剂 基因治疗 肽疫苗与核酸疫苗 现在三十三页，总共五十四页。 3.小分子激酶抑制剂 细胞分化增殖相关信号转导途径的关键酶 蛋白酪氨酸激酶 受体 表皮生长因子受体（EGFR）家族 血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）家族 血小板衍生生长因子受体（PDGFR）家族 成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族 非受体分子 Src、Abl、Jak 丝/苏氨酸激酶 MAPKs、Raf、Akt 现在三十四页，总共五十四页。 小分子激酶抑制剂代表药物 作用于受体酪氨酸激酶 Gefitinib (Irresa，易瑞沙) Erlotinib (Tarceva，特罗凯) 作用于非受体酪氨酸激酶 Imatinib (Gleevec，格列卫) 作用于丝氨酸/苏氨酸激酶 Everolimus（Certican ，依维莫司） 作用于多个途径的激酶 Sorafenib (Nexavar，多吉美) Sunitinib (Sutent，索坦) Lapatinib (Tykerb，拉帕替尼) 现在三十五页，总共五十四页。 分子量小，能够穿透细胞膜进入胞内，直接作用于胞内具有激酶活性的分子； 其作用一般不受细胞表面受体胞外区表达强度的影响，也不受细胞表面抗原调变的影响； 这一类药物为化合物，制备成本相对低； 多数不受胃肠道消化酶的降解，可以口服给药，患者依从性好； 不存在单抗类药物的免疫原性，耐受性比较好； 可能作用于多种具有激酶活性的分子，靶向性不如单抗类药物特异。 小分子激酶抑制剂 的优缺点 现在三十六页，总共五十四页。 靶向治疗的主要方式 内分泌治疗 单克隆抗体与单抗偶联物 小分子激酶抑制剂 基因治疗 肽疫苗与核酸疫苗 现在三十七页，总共五十四页。 4.基因治疗 基因治疗临床试验的数目：1200余项 现在三十八页，总共五十四页。 肿瘤基因治疗的临床研究 现在三十九页，总共五十四页。 肿瘤基因治疗原理 自杀基因治疗（酶解前体药物激活基因） 胞嘧啶脱氨酶基因/5-氟-胞嘧啶系统（CD-5-FC） 抑癌基因治疗 P53、p16、RB 反义癌基因治疗 反义Myc、Neu、k-ras 免疫基因治疗 细胞因子、MHC抗原 现在四十页，总共五十四页。 基因治疗代表药物 Oblimersen （ G3139 ） 靶向Bcl-2第6外显子开放阅读框的反义寡核苷酸 用于淋巴瘤的II期临床 重组人p53腺病毒注射液 商品名“今又生” （Gendicine ） 全球第一个上市的基因治疗药物 用于联合放疗治疗鼻咽癌 现在四十一页，总共五十四页。 靶向治疗的主要方式 内分泌治疗 单克隆抗体与单抗偶联物 小分子激酶抑制剂 基因治疗 肽疫苗与核酸疫苗 现在四十二页，总共五十四页。 现在一页，总共五十四页。 21世纪肿瘤治疗的策略 “寻找与破坏” （Seek Destroy） “靶向与控制” （Target Control） Pro. Eschenbach （NCI） A “smart” bomb A “cluster” bomb Dr. Nevin Murray 现在二页，总共五十四页。 分子靶向治疗 Molecular targeted therapy 许多肿瘤细胞存在着不同于正常组织细胞的生物学表型，它们影响着肿瘤细胞的生长、存活和转移等恶性行为