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肿瘤免疫治疗的十大挑战 近年来，肿瘤免疫治疗（CIT）的治疗进展迅速，反映出人体 疫系统与肿瘤相互作用的重要性。尽管CIT在广泛的人类肿瘤中得到 了成功的应用，但只有少数晚期肿瘤患者通过这些治疗得到了持久的 免疫应答和生存。发表在今年Immunity上的一篇文章，列举了目前 CIT面临的十大挑战。应对这些挑战需要基础科研人员和临床医师的 共同努力，加速了解肿瘤与免疫系统之间的复杂关系，从而为肿瘤患 者开发更好的治疗方案。 表 1 肿瘤免疫治疗的十大挑战 挑战一 转化为人体免疫的临床前模型的研发 临床前常用模型的一个问题是这些模型依赖于癌细胞系的植入。植入 后生长的肿瘤通常不能重现影响人体肿瘤免疫反应的肿瘤免疫背景 特征。最常用的临床前模型为皮下移植物，不能反映在复杂组织和/ 或器官特定环境中肿瘤的发生和发展，也会影响干预后对肿瘤的免疫 反应。传统的基因工程小鼠模型通过敲除抑癌基因或使用Cre-LoxP 系统诱导体细胞突变，从而导致新发肿瘤。这种肿瘤诱导方法不能模 拟人类肿瘤进化过程中突变的连续累积，这种模型代表了冷免疫和基 因稳定的肿瘤，通常对CIT没有很好的应答。目前正在进一步完善临 床前模型，包括人性化小鼠模型、基因重组小鼠模型，以改善来源于 人类肿瘤干细胞前体的肿瘤、类器官和乳腺癌的免疫原性。体外人体 肿瘤外植体模型对CIT尤其具有吸引力，因为它们可以通过免疫染色 和实时成像的结合来观察肿瘤与免疫细胞的相互作用。 另外的挑战来自于免疫系统本身的复杂性，它依赖于肿瘤微环境 (TME)中众多不同的细胞类型来发挥功能，因而不能在单一细胞类型 中轻易复制。其中一些复杂性反映在免疫浸润中，人体肿瘤可以排列 在肿瘤免疫连续体上，并根据免疫细胞相对于肿瘤的空间定位和间质 区分划分为炎性、免疫沙漠型或免疫排斥型。 炎性肿瘤中免疫细胞密切贴近肿瘤细胞，免疫排斥型肿瘤中免疫细胞 嵌入周围肿瘤间质、远离肿瘤细胞，免疫沙漠型肿瘤无肿瘤浸润淋巴 细胞(TILs)。反向转化，是从临床研究中获取科学见解并将其应用到 临床前模型中，这有助于进一步描述存在的一些特殊缺陷。它致力于 开发更多转化模型，如果成功的话，可以提高该领域对新药及其靶点 生物学基础的理解，应用这些模型可能有助于潜在地帮助避免3期临 床试验的失败。 挑战二 肿瘤免疫的主动驱导 肿瘤细胞或肿瘤浸润免疫细胞上PD-L1高表达，和/或高比例TIL的 肿瘤，被定义为炎性（inflamed）肿瘤。除PD-L1以外的炎性肿瘤 的生物标志物，包括IFNγ信号、B细胞和由MSI或高肿瘤突变负荷 （TMB）定义的基因组不稳定性（图1）。 图1. 肿瘤免疫连续体 免疫沙漠型肿瘤在组织学上表现为缺乏免疫浸润、抗原呈递（低级别 MHC-I）的肿瘤和高肿瘤细胞增殖，如儿童恶性肿瘤、激素受体阳性 乳腺癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤和小细胞肺癌（SCLC）。除SCLC 外，这些疾病在基因组稳定，TMB较低，对单药治疗CPI反应不佳。 免疫沙漠表型与多种不同的机制有关。包括WNT/ -catenin信号、 TIL减少、PI3K-AKT/FGFR3信号突变等。 在图2中，我们展示并大致分类了每种肿瘤中的大致表型发生率，并 将其置于肿瘤免疫连续体中，因为它们与TMB相关。 图2.免疫表型与肿瘤类型之间的关系（圆圈大小与每种肿瘤的相对全 球发病率相对应） 总体的临床挑战仍然是确定炎性肿瘤或高抗原负荷肿瘤的阈值，以及 确定与特定表型相关的特异性驱动因素。炎性肿瘤TMB的临界值可 能与非炎性肿瘤中TMB的临界值不同。联合疗法的临床转化需要确 定合适的患者群体，以将沙漠型或排斥型肿瘤转化为炎性肿瘤。采用 除（IHC）CD8检测外的复杂生物标记（如TGFβ、髓系生物学或 WNT/β-catenin或改变的肿瘤代谢）有可能开发新的基因标签。 挑战三 了解器官特异性肿瘤免疫环境 促进肿瘤生长的主导力量包括肿瘤细胞的内在特性和肿瘤所在的器 官。在转移性尿路上皮癌中，转移到肝脏的肿瘤更有可能对治疗耐药， 而转移到淋巴结的肿瘤更可能对CPI产生完全应答。因此，部位是与 抗肿瘤免疫应答相关方式的一个重要组成部分。 肝细胞癌是通过由丙型肝炎或乙型肝炎感染导致肝硬化，引起慢性肝 病的一种疾病，联合血管内皮生长因子（VEGF）靶向治疗，目前已 显示出对CPI的良好反应。VEGF-靶向治疗在逆转不可切除的肾细胞 癌中的髓系炎症中的作用，除了使肿瘤血管系统正常化外，还假设有 与这些疗法可以产生协同。这些联合疗法是否能有效治疗其他部位肿 瘤的肝转移，还有待观察。 目前的临床