药物临床试验方案设计规范.ppt

* 某一类新药，其临床前研究表明，在急性毒性试验中该药的小鼠LD50为3000mg/kg，大鼠LD50为960mg/kg；在长期毒性试验中，狗出现毒性的剂量为180mg/kg。按LD50的1/600及长期毒性试验的1/60计算，其剂量分别为5mg/kg，1.5mg/kg及3mg/kg,取其中最低剂量计算，人体耐受性试验初试剂量确定为1.5mg/kg。 举例 第55页，共79页，编辑于2022年，星期六 * 最大剂量的确定 临床应用同类药单次最大剂量； 用动物在长期毒性实验中引起症状或肝脏可逆性损害的1/10。 第56页，共79页，编辑于2022年，星期六 * 对照药的种类： 安慰剂（阴性对照药）、阳性对照药 安慰剂对照的试验应该采用优效性设计。 安慰剂对照试验能可靠地证明药物的疗效，检测“绝对”有效性和安全性，使对照试验具有较高的效率，将受试者和研究者的期望值的影响降到最低。 应符合安慰剂制备要求，安慰剂对照不用于急、重或有较重器质性病变的病人，常用于轻症或功能性疾病患者。 对照药确定的依据及合理性 第23页，共79页，编辑于2022年，星期六 * 阳性对照可以采用等效性、非劣性设计或优效性设计。 阳性对照试验具有伦理和实际的优点，能提供更多的安全性信息。但阳性对照研究不能直接评价绝对作用的大小，难以定量描述安全性结果，样本量可能非常大。 必须是在相关专业领域内得到学术界公认的、对所研究的适应症疗效最为肯定并且是最安全的药物，特别是在最近药典中收载的药物。原则上应选同一家族药物中公认较好的品种。且与受试药有相同结构、相同药理作用、相同作用机制、相同剂型、相同给药途径的同一类药物。有时可以和试验药不同结构类型、不同家族但具有类似作用的药物。 阳性对照药应为国家正式批准上市、临床应用广泛、疗效确切的药物。试验中应按正式批准的用法用量和适应症用药。 对照药确定的依据及合理性 第24页，共79页，编辑于2022年，星期六 * 临床试验方案包括的内容 拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等 临床和实验室检查的项目应围绕试验药主要疗效指标和次要疗效指标设计，并需考虑安全性评估指标。 第25页，共79页，编辑于2022年，星期六 * 临床试验方案包括的内容 试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件 试验期间观察医生应按每位患者就诊先后顺序和药品编号发放药品，该药品编号将在整个试验过程中保持不变。 每次患者就诊只能得到足够一个治疗阶段服用的药品，应交代每个阶段患者将获药品的数量，每次随访发药时，观察医生应及时填写药品发放登记表。 每次随访时，观察医生详实记录患者接受、服用和归还的药品数量，用以判断受试者眼药的依从性如何。 研究用药由研究单位统一保存。 应有药品保管的温度、环境要求等。 第26页，共79页，编辑于2022年，星期六 * 临床试验方案包括的内容 临床观察、随访和保证受试者依从性的措施 中止临床试验的标准，结束临床试验的规定 受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续 第27页，共79页，编辑于2022年，星期六 * 临床试验方案包括的内容 疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析 主要指标 选择易于量化、客观性强的指标，并在相关研究领域已有公认的准则和标准 数量应严加控制 如果从与试验目的有关的多个指标中难以确定单一的主要指标时，可以将多个指标组合起来构成一个复合指标，作为主要研究指标。 第28页，共79页，编辑于2022年，星期六 * 临床试验方案包括的内容 主要终点评价 消化性溃疡疗效观察指标——胃镜 抗乙肝病毒药物主要疗效指标 HBV DNA <105 copies/mL 或log10HBV DNA下降≥2的发生率 HBeAg血清转换的发生率（HBeAg消失和抗HBeAb出现） 第29页，共79页，编辑于2022年，星期六 * 临床试验方案包括的内容 次要终点评价药物其他作用，可以与主要终点相关或不相关。 抗乙肝病毒药物 HBV- DNA 阴转率(<103拷贝/毫升) HBeAg消失率 HBsAg消失或/和抗HBsAb出现的发生率 ALT复常率 联合应答率： HBeAg消失 + HBV DNA <105 拷贝/mL或log10HBV  DNA下降≥2 + ALT复常 第30页，共79页，编辑于2022年，星期六 * 临床试验方案包括的内容 次要指标 与试验主要目的有关的附加支持指标，也可以是与试验次要目的有关的指标，在设计时也需明确说明与定义 疗效综合指标 有时临床上需将客观指标和研究者对病人病情及其改变总印象综合起来，设定疗效综合指标