《化学药品注射剂灭菌无菌工艺研究及验证指导原则》.pdfVIP

《化学药品注射剂灭菌⽆菌⼯艺研究及验证指导原则》 化学药品注射剂灭菌/⽆菌⼯艺研究及验证指导原则 ⽬录 ⼀、概述 (3) ⼆、注射剂湿热灭菌⼯艺 (4) （⼀）湿热灭菌⼯艺的研究 (4) 1.湿热灭菌⼯艺的确定依据 (4) 2.微⽣物污染的监控 (7) （⼆）湿热灭菌⼯艺的验证 (9) 1.物理确认 (9) 2.⽣物学确认 (13) 3.基于风险评估的验证⽅案设计 (16) 三、注射剂⽆菌⽣产⼯艺 (16) （⼀）⽆菌⽣产⼯艺的研究 (16) 1.除菌过滤⼯艺的研究 (16) 2.⽆菌分装⼯艺的研究 (18) （⼆）⽆菌⽣产⼯艺的验证 (18) 1.除菌过滤⼯艺验证 (19) 2.⽆菌⼯艺模拟试验 (21) 1/ 29 四、附件 (24) 五、参考⽂献 (27) 2/ 29 1 ⼀、概述 2 ⽆菌药品是指法定药品标准中列有⽆菌检查项⽬的制 3 剂和原料药，⼀般包括注射剂、⽆菌原料药及滴眼剂等。 4 从严格意义上讲，⽆菌药品应不含任何活的微⽣物，但由 5 于⽬前检验⼿段的局限性，绝对⽆菌的概念不能适⽤于对 6 整批产品的⽆菌性评价，因此⽬前所使⽤的“⽆菌”概念，7 是概率意义上的“⽆菌”。特定批次药品的⽆菌特性只能通8 过该批药品中活微⽣物存在的概率低⾄某个可接受的⽔平，即⽆菌保证⽔平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征，9 10 ⽽这种概率意义上的⽆菌需通过合理设计和全⾯验证的灭11 菌/除菌⼯艺过程、良好的⽆菌保证体系以及在⽣产过程中12 执⾏严格的药品⽣产质量管理规范（GMP）予以保证。 13 本指导原则主要参考国内外相关技术指导原则和标准14 起草制订，重点对注射剂常⽤的灭菌/⽆菌⼯艺，即湿热灭15 菌为主的终端灭菌⼯艺（terminal sterilizing process）和⽆16 菌⽣产⼯艺（aseptic processing）的研究和验证进⾏阐述，17 旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价⼯作的开展。 18 本指导原则主要适⽤于⽆菌注射剂申请上市以及上市后变19 更等注册申报过程中对灭菌/⽆菌⼯艺进⾏的研究和验证 ⼯作，相关仪器设备等的验证及常规再验证不包括在本指 20 21 导原则的范围内。 3/ 29 22 本指导原则的起草是基于对该问题的当前认知，随着23 相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提⾼，本技24 术指南将不断修订并完善。 25 ⼆、注射剂湿热灭菌⼯艺 26 （⼀）湿热灭菌⼯艺的研究 27 1.湿热灭菌⼯艺的确定依据 28 灭菌⼯艺的选择⼀般按照灭菌⼯艺选择的决策树（详29 见附件1）进⾏，湿热灭菌⼯艺是决策树中⾸先考虑的灭菌⽅法。湿热灭菌法是利⽤饱和蒸汽、过热⽔喷淋等⼿段 30 31 使微⽣物菌体中的蛋⽩质、核酸发⽣变性从⽽杀灭微⽣物32 的⽅法。 33 注射剂的湿热灭菌⼯艺应⾸选过度杀灭法，即F0 （标34 准灭菌时间）值⼤于12的灭菌⼯艺；对热不稳定的药物，35 可以选择残存概率法，即F0值⼤于8的灭菌⼯艺。如果36 F0值不能达到8，提⽰选择湿热灭菌⼯艺不合适，需要考37 虑⽆菌⽣产⼯艺。 38 以上两种湿热灭菌⼯艺都可以在实际⽣产中使⽤，具39 体选择哪种灭菌⼯艺，在很⼤程度上取决于产品的热稳定40 性。药物是否能耐受湿热灭菌⼯艺，除了与药物活性成分的化学性质相关外，还与制剂的处⽅、⼯艺、包装容器等 41 42 密切相关，所以在初期的⼯艺设计过程中需要通过对药物 4/ 29 43 热稳定性的综合分析来确定湿热灭菌⼯艺的可⾏性。 44 ⼀般⽽⾔，需要通过各个⽅⾯的研究，使药物尽可能45 地可以采⽤湿热灭菌⼯艺。只有在理论和实践均证明即使46 采⽤了各种可⾏的技术⽅法之后，药物活性成分依然⽆法47 耐受湿热灭菌⼯艺时，才能选择⽆菌保证⽔平较低的⽆菌48 ⽣产⼯艺。任何商业上的考虑均不能作为不采⽤具有最⾼49 ⽆菌保证⽔平的终端灭菌⼯艺的理由。 50 1.1药物活性成分的化学结构特点与稳定性 通过对药物活性成分的化学结构进⾏分析，可以初步 51 52 判断药物活性成分的稳定性，如果其结构中含有⼀些对热53 不稳定的化学基团，则提⽰该药物活性成分的热稳定性可54 能较差。在此基础之上，还应该通过设计⼀系列的强制降55 解试验对药物活性成分的稳定性做进⼀步研究确认，了解56 在各种条件下可能发⽣的降解反应，以便在处⽅⼯艺研究57 中采取针对性的措施，保障产品能够采⽤湿热灭菌⼯艺。 58 对于⼀般降