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4 精制后步骤的关键控制点? 精制后步骤（包括精制）是GMP控制的重点，与精制前步骤相比要多出： 微生物控制 异物控制 4.1 微生物控制? 无处不在的微生物对药品原料、生产环境和成品的污染，是造成生产失败、成品不合格，直接或间接对人类造成危害的重要因素。?? 药品生产中微生物污染来源：空气；环境；制药用水；药品原、辅料；设备；人员；药品包装材料；洁净厂房的密封不严。? 药品生产中微生物污染防止措施：洁净室技术的应用；制药用水质量控制；卫生管理；灭菌方法；软件管理（规章制度、标准操作规程等） 4.1.1 洁净室技术 定义：从操作环境中去除微生物，防止微生物在调配、分装过程中进入最终成品。使药品生产环境设施（车间、厂房）的微生物污染达到了药品质量所要求的水平。?? 基本原理：空气通过初效、中效、高效过滤器系列装置，使空气中的污染微粒被拦截、过滤、清除。?使洁净的空气以一定的温度、湿度、流向、速度及形成的一定正压覆盖受控环境，保护覆盖区域不受微粒（生物性及非生物性）污染。?? 控制指标：温湿度、压差、悬浮粒子、浮游菌、表面微生物、沉降菌。??? 洁净厂房的密闭性：密闭性不好，洁净区外的生物及非生物污染将进入洁净区，增大微生物污染的可能性。? ?4.1.2 制药用水的质量控制?? 水系统的外源性污染：? 水系统的内源性污染 4.1.2.1 水系统的外源性污染 原水的污染，国标中允许细菌总数100个/ml，总大肠杆菌3个/L?? 储罐的排气口无保护措施或使用了劣质的空气过滤器；??? 用于混合阴阳离子树脂的压缩空气中污染微生物；??? 水从污染的出口倒流；??? 地漏有缺陷；? 更换活性炭和去离子树脂时带来的外界污染。 4.1.2.2 水系统的内源性污染 水系统中蒸馏水机、储罐及管路所用材料的标准或安装，不符合工艺规定要求，出现局部腐蚀、长菌。? 被吸附于活性炭、去离子树脂、过滤膜和系统内壁上的原水中的微生物，适应了低营养环境而发生应变—形成生物膜，膜中的微生物受到膜的保护，使一般消毒剂对它不起作用，一些从生物膜中脱落的微生物可随水流转移到系统其他区域形成菌落，从而成为下游纯化设备和分配系统的污染源。? 分配系统管道内壁、阀门和其他区域形成的菌落大量繁殖，形成生物膜，从而成为持久性的污染源。使用浓度达百万分之三百的（游离氯）氯水能消除生物膜。然而如此高浓度的氯会损伤管道、设备的内表面，使粗糙而更有利于新生物膜的形成。? 4.1.3 卫生管理；灭菌方法? 药品生产中的微生物还来源于原材料、辅料、设备、容器等，要防止微生物污染必须对这些方面进行必要的灭菌或消毒处理。? 对不能采取灭菌的物品进行消毒处理：利用化学药品抑制微生物生长、繁殖的手段。常用于环境、设备、无菌操作人员的手、鞋等无法灭菌处理的部位和物品。??? 消毒剂浓度与实际消毒效果密切相关，应按规定准确配制。??? 为防止微生物耐受性，应定期更换消毒剂品种。?? 4.1.4 软件管理 厂房清洁??? 人员清洁??? 人员培训??? 清洁用具??? 消毒剂管理???? 定期环境灭菌??? 清洁验证? 建立洁净区（室）的管理制度。 确定清洁频率、灭菌方法、验收标准；紫外灯、高效头的更换周期?? 洁净度的定期验证检测制度。检测方法的操作规范和记录档案。??? 不同洁净度区的工作服清洗、整理，消毒或灭菌制度。??? 实验人员进入不同洁净室（区）更衣的制度。??? 人员无菌操作验证制度? 制药用水定期验证检测制度。检测方法的操作规范和记录档案??? 灭菌设备的管理、操作规范和验证、记录、档案等管理制度。? 4.2 异物控制 异物控制是为了防止环境中异物进入产品中。? 异物污染来源：空气；环境；药品原、辅料；设备、管道及滤材；公用系统；人员；药品包装材料。 4.2.1 ? 空气及环境? 空气及环境不合格，尘埃粒子进入产品中将造成异物的污染。??? 空气及环境的污染主要通过洁净室技术来控制。? 洁净厂房的密封性好，可以防止外界污染物进入洁净区。?? 洁净区与外界连通的地方应有措施防止外界污染进入洁净区。??? 药品原辅料及包装材料? 精制前原料一般都会有异物在里面。? 进入洁净区的原辅料都应进行过滤，以防止原辅料中的异物留到产品中。? 包装材料带有异物，包装过程中也将留在产品中。??? 使用前需对包装材料进行检查，以确定没有异物污染。 4.2.2 设备、管道及滤材 设备、管道及滤材不干净将把异物带入产品中。? 设备、管道应定期清洗，被异物污染后及时进行清洗。? 滤材如果使用易脱落材质，需在使用前将易脱