2013生物化学与分子生物学dna损伤修复.pptxVIP

生物化学与分子生物学第十五章DNA损伤与修复 DNA Damage and Repair各种体内外因素所导致的DNA组成与结构的变化称为DNA损伤（DNA damage） DNA损伤的后果:其一，DNA的结构发生永久性改变，即突变 其二，导致DNA失去作为复制和/或转录的模板的功能 DNA突变具体指个别dNMP残基以至片段DNA在构成、复制或表型功能的异常变化，也称为DNA损伤(DNA damage)。从分子水平来看，突变就是DNA分子上碱基的改变。许多内源或外源的因素可破坏DNA的完整性，引起DNA损伤。DNA 损伤不同于RNA、蛋白质或脂类，因为一旦出现DNA 的改变，就有可能遗传至后代，所以其危害性更大。突变在生物界普遍存在（一）突变是进化、分化的分子基础从长远的生物史看，进化过程是突变的不断发生所造成的。大量的突变都是属于这种类型，只是目前还未能认识其发生的真正原因，因而名为自发突变或自然突变(spontaneous mutation)。（二）只有基因型改变的突变形成DNA的多态性这种突变没有可察觉的表型改变，例如在简并密码子上第三位碱基的改变，蛋白质非功能区段上编码序列的改变等。这些现象也相当普遍。多态性(polymorphism)一词用来描述个体之间的基因型差别现象。 （三）致死性的突变可导致个体、细胞的死亡 （四）突变是某些疾病的发病基础Spinal muscular atrophyDuchenne muscular dystrophy生物多样性依赖于：平衡DNA突变DNA修复第一节DNA损伤DNA Damage一、多种因素通过不同机制导致DNA损伤（一）体内因素 DNA复制错误 DNA自身的不稳定性 机体代谢过程中产生的活性氧DNA复制错误：在DNA复制过程中，碱基的异构互变、4种dNTP之间浓度的不平衡等均可能引起碱基的错配DNA复制的错配率约1/1010复制错误还表现为片段的缺失或插入。特别是DNA上的短片段重复序列，在真核细胞染色体上广泛分布，导致DNA复制系统工作时可能出现“打滑”现象，使得新生成的DNA上的重复序列拷贝数发生变化。Fragile X syndrome(CGG), Huntingtons chorea (CAG), myotonic dystrophy (CTG), spinobulbar muscular atrophy (CAG), and Kennedy disease (CAG).DNA自身的不稳定性 ：DNA结构自身的不稳定性是DNA自发性损伤中最频繁和最重要的因素。当DNA受热或所处环境的pH值发生改变时， DNA分子上连接碱基和核糖之间的糖苷键可自发发生水解，导致碱基的丢失或脱落，其中以脱嘌呤最为普遍。含有氨基的碱基还可能自发脱氨基反应，转变为另一种碱基，即碱基的转变，如C转变为U，A转变为I（次黄嘌呤）等。机体代谢过程中产生的活性氧：活性氧（reactive oxygen species， ROS）可以直接作用于碱基，如修饰鸟嘌呤，产生8-羟基脱氧鸟嘌呤（二）体外因素 物 理 因 素 化 学 因 素 生 物 因 素物理因素：电离辐射、紫外线(ultra violet, UV)电离辐射：α粒子、 β粒子、 γ 射线、Х 射线等，能直接或间接引起被穿透组织发生电离，属电离辐射；可直接作用于DNA分子，破坏分子结构（断裂化学键）；激发细胞内的自由基反应。非电离辐射：紫外线和波长长于紫外线的电磁辐射属非电离辐射。化学因素：自由基导致的DNA损伤碱基类似物导致的DNA损伤 碱基修饰剂、烷化剂导致的DNA损伤 嵌入性染料导致的DNA损伤 自由基导致的DNA损伤自由基是指能独立存在，外层轨道带有未配对电子的原子、原子团或分子。化学性质异常活跃，引发多种化学反应，影响细胞功能羟自由基（˙OH）：极强的氧化性质氢自由基（ ˙H）：极强的还原性质可导致碱基、核糖、磷酸基的损伤碱基类似物导致的DNA损伤，取代正常碱基掺入DNA链中，并与互补链上的碱基配对，从而引发碱基对的置换。 碱基修饰剂、烷化剂导致的DNA损伤 一类通过对DNA链中碱基的某些基团进行修饰，改变被修饰碱基的配对性质，进而改变DNA结构的化合物嵌入性染料导致的DNA损伤可直接插入到DNA碱基对中，导致碱基对间距离增大，造成DNA两条链的错位，在DNA复制过程中引发核苷酸的缺失、移码或插入。 Ethidium bromide 物理和化学因素对DNA的损伤 生物因素病毒（麻疹病毒、风疹病毒、疱疹病毒）或真菌（黄曲霉菌）产生的毒素或代谢产物具有诱变作用。/wiki/Aspergillus_fumigatusAspergillus fumigatus/wiki/Aflatoxin_B1Aflatoxin B1Aflatoxin me