CBX8在肿瘤学中的研究进展.docx

CBX8在肿瘤学中的研究进展 [Abstract]Inmammals，CBXproteinisthecorecomponentof PRC1andplaysanimportantroleinthetranscriptionalregulationofpoly-combproteins.Thispaperaimstoreviewthebasicresearchof CBX8homologousproteinCBX8anditsroleinmultipletumor，and toexploreitsfutureresearchdirectionandclinicalapplication. [Keywords]Multiple-combproteincomplex；CBX8protein； Colorectalcancer；Esophagealcancer 1978年，通過对果蝇胚胎发育调节体制的研究，首次 发现了多梳蛋白家族（PCG），并证实它们经过抑制Hox基因控制果蝇体节的分化。近年来的研究表示，在哺乳动物体内，PCG本质上是一类在染色质水平上经过表观遗传修饰调控靶基因的转录因子，主要 功能是使靶基因转录受到抑制进而沉默[2-3]。与胚胎干细胞的分化、X染色体的失活、细胞的衰老和增殖及肿瘤的形成等有关[4-5]。本文 就对于PCG基础研究获得成就与临床研究获得的结论进行综合阐述，阐述CBX8在肿瘤学研究的前景，并为下一阶段对CBX8在结直肠癌中的研究做好理论基础。 1polycomb蛋白复合体 1.1PRC的组成和功能 PCG往常以多梳蛋白复合体（PRC）的形式存在，当前研究最多 的是PRC1和PRC2。PRC1的主要功能是维持维持染色体的沉默状态， PRC2的主要作用是使位于组蛋白H3第27位赖氨酸（H3K27）甲基化，起到对靶基因长久抑制的作用。 1.2PRC1的组成及其主要作用 在对果蝇的研究中发现，在果蝇的染色体中有与PCG结归并导 致靶基因转录沉默的地区称之为PRE（polycombresponeelement）， PRC2被招募后，可催化亚基EZH2将H3K27三甲基化，使其成为停 靠点，招募PRC1，进而经过抑制RNA聚合酶联合、染色质齐集等体制启动基因沉默[8-9]。PRC1是由Pc蛋白，Psc蛋白，Ph蛋白和Sce蛋白组成。Pc蛋白参与了PRC1的招募。在人的基因组中起码含有8 种Pc蛋白，每一个都包含一个N尾端的染色质，它们都参与了异染色质、基因表达等的调控，均拥有C-尾端的多梳阻抑盒，其作用是参与转录抑制并绑定到其他的PRC1复合组件。所有的同源CBX都有 DNA联合序列，AT-钩或是AT-钩样序列，其不太保守的序列可能在详细指导每个CBX家族成员的染色质中的不同地区发挥作用。 1.3CBX蛋白的分子功能 对多种种类的细胞中CBX蛋白的功能进行了研究，而 INK4A/ARF/INK4B位点是最早被确定的含有CBX蛋白的PCR1的靶 基因。该位点基因编码的三个肿瘤抑制基因在细胞周期的抑制、衰老 及诱导细胞凋亡发挥了中心的作用。CBX基因的敲除与细胞减少增殖 有关，相反，一些原代基因的过分表达致使细胞寿命的延伸。CBX8也 被称之为HPC3（human“spolycomb3），最初被表征为转录阻遏。周 等发现DNA的氧化损害惹起CBX8表达的上调解沉默致使更严重的 DNA损害，表示CBX8在DNA修复过程中起重要作用。MA等表示 在小鼠的胚胎干细胞中CBX8的过分表达可促使分化，减少增殖和二 次克隆。CBX8也被报道，能够经过直接联合INK4A-ARF位点，调节 成纤维细胞的有丝分裂，异样的CBX8表达能够致使细胞的无限增殖。 CBX8在多种肿瘤中的研究 2.1CBX8在食管癌中的研究 有学者鉴于抵挡放化疗的食管癌CBX8高表达的特点，研究发现 CBX8在食管鳞状细胞癌中的表达显然高于癌旁中，其增长程度与患 者的TNM分期成正比，且放化疗后CBX8的整体表达水平是调高的。 推断放化疗致使肿瘤细胞DNA的损害，CBX8被招募到损害位点，作 为转录抑制蛋白，抑制转录过程，降低RNA聚合酶的活性，防止损 坏的mRNA的形成，招募EZH2和EED，参与DNA损害的修复。在CBX8的敲除后可致使大量的γ-H2AX的显著增加，提示CBX8的消 耗致使大量DNA损害。这种损害进一步降低肿瘤细胞对RI和过氧化氢的敏感性。别的，食管癌中，CBX8有致靶向细胞的基因组畸变的功能凭证。所以说，CBX8可能是致癌基因，促使肿瘤细胞的增值，提高肿瘤对化疗的抵挡。 2.2CBX8在乳腺癌中的研究 在体内，多种应激信号，包括端粒功能障碍、癌基因激活、缺氧 和DNA损害也诱导细胞的衰老，称为应激诱导的过早衰老（SIPS），能够抑制肿瘤细