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视网膜母细胞瘤研究进展-分子遗传学作业 视网膜母细胞瘤研究进展 姓名：葛佳峰 学号 学院：医学院 [摘要]视网膜母细胞瘤（Retinoblastoma，Rb）是一种起源于视网膜胚胎性核层细胞的恶性肿瘤，通常发生于5岁之前的儿童。Rb由位于13q14.1-q14.2RB1区Rb1基因突变引起，其发生率约为1:15000，在新生儿中约为1:20000,我国每年新发患儿数在1100-1500例左右。临床上Rb以白瞳症、斜视、青光眼、眼眶蜂窝织炎、葡萄膜炎、前房出血、玻璃体出血等为特征；临床治疗Rb以眼球摘除术、化学疗法、温热疗法、放射疗法和基因疗法为主。本文结合最新的研究进展，对Rb的临床特征、发病机理、检测方法和治疗方法等方面，进行以下综述。 [关键词]Rb；Rb1；临床特征；发病机理；检测；治疗 1概述 1.1分类与研究现状 Rb通常按3种不同的方式：家族性或散发性、 1.3临床描述 视网膜母细胞瘤（Rb）。最常见的症状是一种白色瞳孔反射（白瞳症）。斜视是第二个最常见的症状，可能伴随或之前的白瞳症。不正常的症状还包括青光眼、眼眶蜂窝织炎、葡萄膜炎、前房出血、玻璃体出血。大多数患病儿童在5岁以前可被诊断。非典型表现更常见于年龄较大的儿童。 RB患者通常有下列临床表现：阴性家族史和单侧RB（60%患者）；阴性家族史及双侧Rb（30%患者）；阳性家族史、单侧或双侧Rb（约10%患者）。对于具有积极家族史的人进行临床监测，通过串行视网膜检查，肿瘤往往被确定在出生后的第一个月。另外，高达5%具有单病灶Rb的患者和7.5%具有多灶性Rb的患者存在13q14缺失现象。这种染色体异常往往与发育延迟和出生缺陷相关[9]。 基因型与表型的相关性：在大多数有遗传性Rb家庭中，遗传性的种系致病性变异在双侧中发展为多发性肿瘤。然而，在家庭中有Rb的第一人只有单侧RB，大多数这种隔离Rb1无效等位基因是通过移码突变或无义突变而改变的。但在一些些特定情况下，Rb1无效等位基因几乎完全外显（＞99%）[10]。少于10%的家庭表现出低外显率（即增加单侧RB患病率）和不完全外显率（≤25%）。这种低外显率的表型通常与错义突变导致的RB1等位基因突变、不同的剪接位点的变异、1号外显子缺失突变或启动子区域的致病性突变相关。1/3的家庭显示不同的外显率取决于致病等位基因的亲本来源（亲源效应）[11]。细胞遗传学可见缺失涉及13q14，也导致在相同的染色体区域的Rb1基因缺失会导致发育迟缓[12]和轻度至中度面部畸形。由于大面积的13q14缺失会使基因表达减少，相当比例的这种缺失的个体仅表现单侧RB；有些孩子甚至不发生肿瘤[13]。位于着丝粒部位并与Rb1相邻的MED4连续的损失，解释包括Rb1和MED4等基因在内的大的缺失导致表达减少的原因[14]。 1.4诊断/检测 Rb通常可经间接检眼镜检查眼底进行诊断。成像研究可以用来支持肿瘤诊断和临床分期。遗传性视网膜母细胞瘤的诊断是建立在RB1基因种系致病性突变的Rb原发病患者或Rb家族。 1.4.1提示性发现： 当出现白瞳症（白瞳）、斜视、改变眼睛的外观、视力减退等症状，怀疑为视网膜母细胞瘤患者。当出现任何具有视网膜母细胞瘤的诊断结果，包括单侧（单发和多发性）和双侧受累、个人患有视网膜瘤和有视网膜母细胞瘤家族病史时，应怀疑为遗传性视网膜母细胞瘤的个体。 1.4.2建立诊断 在全瞳孔扩张或验光的基础上，麻醉状态下，通过检查视网膜以确诊和确定疾病的程度。眼部影像有助于确诊，不需要病理诊断。 遗传性视网膜母细胞瘤的诊断是建立在一个家系中的视网膜母细胞瘤（Rb）或视网膜瘤的原发病患者和家族历史性的Rb基础之上的。Rb患者多数没有家族史，因此，为识别一个杂合子Rb1致病性变异，在分子遗传学检测前必须确定遗传的Rb是否是原发病例，允许早期诊断和筛查高危Rb的亲属。 分子生物学确定与遗传性视网膜母细胞瘤个体的检测方法包括单基因检测和多基因谱检测。其中单基因检测包括①双系、单系遗传，或单侧多发RB的患者的检测：RB1基因序列分析和靶向删除/重复分析外周血DNA。②单系、单发的Rb和家族史阴性的患者的检测：如果肿瘤组织不可用，可通过外周血DNA序列对Rb1进行序列分析和基因缺失/重复分析；如果肿瘤组织可用，通过肿瘤DNA对Rb1进行序列分析和基因缺失/重复分析。包括Rb1基因再能的多基因谱也可考虑用于检测，但由于没有遗传性视网膜母细胞瘤的位点多样性，对分析数据评价局限于Rb1的突变。 1.4.3鉴别诊断 幼年时期的几种视觉条件与视网膜母细胞瘤的临床症状相似，包括：散发性先天性疾病包括持续的原始玻璃体增生症和渗出性网膜病（OMIM 300216）。遗传性疾病包括结节性硬化症，诺里病、色素失控症、