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白介素介导的途径 该途径的信号分子为白介素6，转录调控因子为STAT3-STAT3同源二聚体，又称STAT3途径。该途径广泛存在于各种类型的细胞中，对生长调控、炎症发生、胚胎发育具有重要作用。此外，这条途径的激活还常见于多种实体肿瘤和血癌细胞中，具有刺激生长和抗凋亡的功效。很多原本使用酪氨酸激酶受体的生长因子信号转导途径也直接通向STAT3途径，如表皮生长因子EGF、血小板样生长因子PDGF等 第六十二页，共一百一十一页。 2E JAK-STAT信号转导途径 JAK-STAT信号转导途径并不能自发地工作，胞内和环境的许多刺激因素均能控制其运行。所有正负调控因子的稳态浓度和信号诱导浓度的维持，决定了JAK-STAT途径的信号应答反应在一个特定细胞中的作用强度和持续时间。 JAK-STAT途径的正负调控有四种机制。 d JAK-STAT信号转导途径的调控 第六十三页，共一百一十一页。 途径融合 多种不同类型的蛋白激酶，包括几种MAPK，能使STAT的酪氨酸残基磷酸化，从而将其它转导途径中的信号融入到JAK-STAT途径中。 进入内吞囊泡并遭降解。 受体降解 JAK-STAT信号转导途径的负调控过程常使用普通的机制，如受体 反馈抑制 JAK拥有自己专一性抑制剂SOCS（细胞因子信号转导阻遏因子）它能直接结合并钝化JAK。那些能促进STAT激活的细胞因子同时也能刺激SOCS编码基因的表达，因此SOCS构成了一个反馈抑制回路。 第六十四页，共一百一十一页。 修饰灭活 细胞内某些丝氨酸磷酸化反应以及蛋白质的翻译后修饰作用会削弱STAT的活性。更为特异性的抑制信号来自蛋白酪氨酸磷酸酶，它们能在膜结合型的受体激酶复合物水平上或者在核内，除去被激活的STAT二聚体上的磷酸基团，剩下的STAT单体则重新回到细胞质中。此外，还有一种名叫激活型STAT蛋白抑制剂（PIAS）的因子能直接与磷酸化 的STAT二聚体结合，从而阻止其对DNA元件的识别。 第六十五页，共一百一十一页。 2F TNF信号转导途径 肿瘤坏死因子（TNF）是细胞凋亡、炎症发生、免疫调节过程中一类重要的枢纽分子，它涉及到人类多种疾病的发病机制，如败血症、糖尿病、癌症、骨质疏松症、多重硬化症、肠炎、风湿性关节炎等。TNF与TNF受体-1（TNF-R1）相互作用，能激活 若干信号转导途径。 第六十六页，共一百一十一页。 2F TNF信号转导途径 早在一百年前就有人指出了TNF的抗癌活性，然而直到1984年纯化了人的TNF并克隆表达了其cDNA编码区，人们才对TNF的多重生物活性有了一个全景式 的了解。 a TNF的结构与功能 TNF是一种由激活的巨噬细胞合成的同源三聚体，每个亚基有157个氨基酸。它能作用于两种不同的细胞表面受体TNF-R1和TNF-R2，其中TNF-R1介导TNF的大部分生理活性。TNF与TNF-R1的结合能触发一系列细胞内的级联反应，最终激活两大核内转录因子kB（NF-kB）和c-Jun。这两大转录因子可诱导表达一组具有重要生理功能的基因，涉及细胞的生长凋亡、组织发育、肿瘤发生、免疫识别、 炎症反应、环境压力应答等过程。 TNF与其受体TNF-R1所介导的信号转导途径的一个共同特征是，TNF能在细 膜上诱导形成多蛋白信号转导复合物。 第六十七页，共一百一十一页。 2F TNF信号转导途径 b TNF信号转导途径的工作原理 TNF信号转导途径的第一步是TNF三聚体与TNF-R1的胞外功能域特异性结合，并从TNF-R1的胞内功能域上释放出致死功能域（SODD）的抑制蛋白因子；由此集聚起来的TNF-R1胞内功能域又为TNF受体结合型致死功能域（TRADD）所识别；TRADD再吸引另外三种脚手架因子：受体相互作用型蛋白RIP、TNF-R结合因子2（TRAF2）、Fas结合型致死功能域FADD；然后，上述三种脚手架蛋白再将一些关键的酶分子分别召集起 来，进而启动三条分支途径的信号转导。 第六十八页，共一百一十一页。 由FADD介导的分支途径 Fas结合型致死功能域FADD将caspase-8蛋白酶召集到TNF-R1复合物上，同时激活caspase-8（通过该蛋白酶的自降解效应），并由此引发一系列蛋白降解反 （Fas途径） 应，最终导致细胞凋亡。 第六十九页，共一百一十一页。 由TRAF2介导的分支途径 TRAF2召集细胞凋亡蛋白-1的两个抑制剂cIAP-1和cIAP-2，对细胞实施抗凋亡作用；此外，TRAF2还能激活有丝分裂原激活的蛋白激酶的激酶的激酶（MAPKKK），如胞外信号调节型的激酶的激酶的激酶1（MEKK1）或凋亡刺激