基因组学第章基因组活性的调控.pptVIP

转录因子也是类固醇激素的靶蛋白，类固醇激素协调高等真核生物细胞的许多生理活动，它们包括性激素、糖皮质激素和盐皮质激素。 类固醇激素是疏水性的，因此容易穿过细胞膜。 一旦进入细胞，每种激素结合到一种特定的通常定位于胞质中的类固醇受体上，然后活化的受体迁移到细胞核，与靶基因上游的激素应答元件结合，一旦结合，该受体就相当于一个转录激活因子。 * 所有的类固醇激素受体的结构是相似的，不仅仅在DNA结合结构域上相似，而且它们蛋白质结构的其他部分也相似。 对大多数类固醇受体而言，6bp的序列排列为正向或反向重复序列，之间以0-4bp间隔。 * 信号分子和参与基因组表达的蛋白质因子之间的联系并不一定是直接的。 信号分子也能通过一个或多个中间分子间接影响基因组的活性。 细菌中的代谢物阻遏系统即是一个例子。 分解代谢物阻遏又被称为葡萄糖效应，这是因为葡萄糖是首先被发现具有这种阻遏效应的物质。当培养基含有多种能源物质时，微生物首先利用更易于分解利用的能源物质，而首先被利用的这种物质的分解对利用其他能源性物质的酶的产生有阻遏作用。 分解代谢物阻遏是如何进行的呢?分解代谢物阻遏涉及一种激活蛋白对转录作用的调控。分解代谢物阻遏中，只有当一种称为分解物激活蛋白(CAP)首先结合到启动子上游后，RNA聚合酶才能与启动基因结合。这种激活蛋白是一种变构蛋白，当它与cAMP结合后构象发生变化，这时才能与DNA结合并促进RNA聚合酶的结合。无论在原核生物或高等生物中cAMP都是多种调控系统的重要因素。cAMP由腺苷酸环化酶催化ATP而产生，葡萄糖能抑制cAMP形成并促进cAMP分泌到胞外。葡萄糖进入细胞后，胞内的cAMP水平下降，RNA聚合酶不能与启动子结合。因此，分解代谢物阻遏实际上是cAMP缺少的结果。如果在培养基中补充cAMP，上述阻遏现象可以被抵消。在许多不涉及分解代谢物阻遏的真核生物中cAMP具有其他调节作用；在某些粘菌中cAMP还是聚集过程的一种胞外信号。事实上，凡是在降解过程中能被转化成葡萄糖或糖酵解途径中的其他中间产物的糖代谢(如乳糖、半乳糖、麦芽糖、阿拉糖等)中，其有关的酶都是由可诱导的操纵子控制的。只要有葡萄糖存在，这些操纵子就不表达，被称为降解物敏感型操纵子(catabolitesensitiveoperon)。实验证实，这些操纵子都是由cAMP-CAP调节的。cAMP-CAP复合物是一个不同于阻遏物的正调控因子，从这个意义上讲，前面提到的乳糖操纵子的功能是在正、负两个相互独立的调控体系作用下实现的。 * 许多胞外信号物质因为亲水性太强而不能穿过脂膜进入细胞，而细胞又缺乏一种专门的吸收它们的转运机制。为了影响基因组活性，这些信号物质必须结合细胞表面受体。信号物质结合后通常会导致受体的构象变化，通常是二聚化。构象变化引发细胞内的生化事件，例如受体蛋白胞内部分的激酶活性，引发信号传导。 与基因组间接作用 1）直接信号转导（一步信号转导） 2）复杂信号转导（多步信号转导） 3）通过第二信使 * 已经发现了几种类型的细胞表面受体，由它们起始的胞内事件是多种多样的，每一种都有许多变化，有三个例子将帮助我们理解此系统的复杂性。 * 这是胞外信号转导引起基因组应答的最简单的系统。 大家在免疫学中学习的白细胞介素和干扰素等许多细胞因子利用这一直接系统控制细胞生长和分裂。 许多靶基因能被STAT激活，但是整个基因组的应答受其他与STAT相互作用并在特定情况下影响基因开启的蛋白质的调节。因为STAT介导的细胞过程（生长和分裂）本身就很复杂，所以其复杂性是完全可以预料的。我们预测这些过程的变化需要蛋白质组的广泛重建，从而大规模改变基因组活性。 * 主要对有丝分裂原产生应答，有丝分裂原是与细胞因子有相似效应的一种胞外信号物质，但其作用是特异刺激细胞分裂。 * Ras蛋白参与了细胞生长和分化的调节，其功能紊乱是，可导致癌症。 SA[P激酶系统是细胞受到紫外辐射和与炎症有关的生长因子等应激相关信号刺激时诱导的一种系统。具体的途径还不清楚，但与MAPK系统非常相似。 * TGF-β是最重要的胞外信号物质之一，它是约30种控制脊椎动物中细胞分裂和分化等过程的相关多肽组成的家族。 * 基因组重排是免疫球蛋白和T细胞受体多样性的原因 第三十一页，共五十二页。 特异免疫球蛋白的合成 免疫球蛋白类型转换 第三十二页，共五十二页。 染色质结构改变 常染色质、异染色质间的改变 X染色体失活 polycomb基因家族 polycomb通过引发异染色质形成使某些基因组片段沉默 第三十三页，共五十二页。 三胸蛋白（trithorax） 第三十四页，共五十二页。 基因组的反馈环调节 转录因子表达后结合于自身基因的顺式元件，反馈调控自身基因表达 MyoD转录因子 果蝇的变形蛋白 第