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8-22c 8-1g 8-50 8-1k 8-1h 醇类化合物也可作为亲核试剂，如化合物8-37与乙醇在8 mol/L KOH中回流，可得8-59 8-37 8-59 有时碳负离子也可作为亲核试剂，如合成左氧氟沙星的中间体8-24与氰乙酸乙酯反应得8-60，后者经水解脱羧，与二溴乙烷环合，水解成酰胺，Hoffman降解得帕珠沙星(8-2e) 8-24 8-60 8-2e 这是帕珠沙星合成的重大改进，早期的方法是以2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料，按先构建氨基环丙基再合成吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪的策略来制备帕株沙星[43]，该方法涉及10多步反应，工艺复杂，不适合工业生产 喹诺酮8位的氟原子有时也能发生亲核取代反应，如化合物8-62与甲醇钠反应可得加替沙星(8-1i)[15]，这是另一合成加替沙星的方法。 8-62 8-1i 化合物8-58与苄醇在8 mol/L KOH中回流，可得7,8-二取代化合物8-63 8-58 8-63 化合物8-64经氢化钠作用在8位环合得化合物8-65[46]，但8-36a与8-66反应却得6,7位的环合产物8-67[47]。 8-64 8-65 8-36a 8-66 8-67 虽然硝基也是一潜在的离去基团，而且一般情况下其离去能力优于氯原子[32]，如8-68与KF的反应得产物8-69，但化合物8-70，8-71和8-68（硝基分别位于母环的6，7，和8位），与哌嗪或4-甲基哌嗪的反应，离去基团都是位于硝基邻位的卤素，分别形成产物8-72[48]，8-73[49]和8-74[39]，硝基并不离去。8-68与2-巯基乙醇反应，得7,8-二取代产物8-75。另一方面，8-55与2-巯基乙醇反应得单取代化合物8-76，与4-甲基哌嗪反应得8-56，与KF不反应 8-69 8-74 8-75 8-70 8-72 8-14a脱去保护基后，与1,1-二碘乙烷反应， 在1位和2位构成四元环化合物8-31，是合 成普利沙星的重要中间体[12]。 8-14a 8-31 1位直接引入环丙基，可为环丙沙星等药物的制备开辟另一捷径 ，这一课题一直是研究的热点，至今仍无满意答案。溴代环丙 烷的溴原子不够活泼，难以发生环丙基化反应，而溴代环丙烷 的1位引入乙氧基后，与8-6a反应可得到8-32， 后者经钠硼氢-三氟化硼还原可得8-18a[24]，该法所用的试剂昂贵， 反应条件要求高，无工业价值。 8-6a 8-32 8-18a 对-氟硝基苯的氟原子较为活泼，可与8-6a反应得8-33[25]，经还原得化 合物8-34[26]，虽然理论上8-34经Schiemann反应应该得合成二氟沙星和 沙拉沙星的中间体8-18b，但未见该反应的成功报道。 8-6a 8-33 8-34 3位酯的水解 6-氟-7-氯化合物8-18a或8-29a可在酸性或碱性的条件下水解为羧酸8-35a和8-35b[1,13] 6,7,8-三氟化合物8-20a因7位氟原子较活泼，必须在酸性条件下水解，得8-36a，如用NaOH水解，可能殃及7位氟原子，产生羟基化合物8-36b[27] 8-18a R=环丙基 8-35a
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