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老年晚期非小细胞肺癌患者免疫检查点抑制剂研究进展 免疫检查点抑制剂类药物作为肿瘤领域最具突破性的治疗手段，改善了晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的预后。较传统化疗，免疫治疗不良反应发生率降低，且部分患者可有长期获益，符合老年肺癌患者的治疗需求。但随着人的正常生理衰老，免疫系统亦会进行性退变，这一过程被称为免疫衰老。免疫衰老过程涉及免疫系统细胞、免疫细胞所在的淋巴器官和非淋巴组织中的微环境、与免疫细胞及其微环境相互作用的循环因子(趋化因子、细胞因子和其他可溶性分子)等，同时老年人还会出现无感染的情况下持续、低水平的激活炎症反应，这种现象通常被称为炎症性衰老。老年患者使用免疫治疗的效果、不良反应、超进展情况如何是肺癌系统性治疗中的焦点问题，现对免疫检查点抑制剂类药物在老年晚期NSCLC患者中的研究情况进行综述。 一、老年晚期NSCLC患者免疫检查点抑制剂单药一线治疗疗效 中国临床肿瘤学会(CSCO)的NSCLC诊疗指南2019版首次将免疫单药治疗纳入晚期无驱动基因、鳞癌一线治疗(Ⅱ级推荐)，随着各项临床试验结果的报道，2021年指南中无驱动基因NSCLC一线治疗Ⅰ级推荐帕博利珠单抗用于程序性死亡受体-1(PD-1)与其配体(PD-L1)肿瘤细胞阳性比例分数(TPS)评分≥50%的患者，阿替利珠单抗Ⅰ级推荐用于PD-L1 TC3/IC3的患者。在老年NSCLC患者中，帕博利珠单抗获益证据相对较为充分。KEYNOTE-024研究是帕博利珠单抗对比化疗在TPS≥50%患者中一线治疗的探索，≥65岁患者的总生存期获益HR＝0.64(95%CI：0.42~0.98)，与非老年患者一致。KEYNOTE-042研究结果将帕博利珠单抗的获益进一步扩大至TPS≥1%的≥65岁患者，总生存期HR＝0.82(95%CI：0.66~1.01)。在对KEYNOTE-024、KEYNOTE-042和KEYNOTE-010的荟萃分析中，纳入≥75岁的初治NSCLC患者，PD-L1 TPS≥50%分组中，帕博利珠单抗较化疗显著改善总生存期，中位总生存期27.4个月比7.7个月(HR＝0.41，95%CI：0.23~0.73)；PD-L1 TPS≥1%的NSCLC患者中，虽包含KEYNOTE-010研究中的患者，帕博利珠单抗对比化疗也表现出总生存期获益趋势，中位总生存期15.7个月比11.7个月(HR＝0.76，95%CI：0.56~1.02)。 日本的一项前瞻性、真实世界单臂研究则更好地代表了亚裔患者，纳入47例≥75岁PD-L1≥50%的初治NSCLC患者，帕博利珠单抗治疗的客观缓解率为53.1%，疾病控制率74.4%，无进展生存期7.0个月(总生存期未达到)。但对比KEYNOTE-024中帕博利珠单抗在其他年龄患者客观缓解率44.8%、无进展生存期10.3个月，这项单臂研结果提示帕博利珠单抗在真实世界≥75岁患者中获益与非老年患者一致。进一步分析结果显示，在体能状态≤1分和体能状态≥2分的患者客观缓解率为59.5%和30.0%(P.0.05)，疾病控制率分别为86.5%和30.0%(P0.05)，总生存期分别为未达到和1.3个月。同时，针对体能状态评分2分的晚期NSCLC患者，帕博利珠单抗在PD-L1 TPS≥50%患者中持续临床获益(完全缓解、部分缓解或疾病稳定至少持续至18周)率为53%，TPS 1~49%的NSCLC患者持续临床获益率为47%，TPS1%的患者中持续临床获益率22%；无论PD-L1表达水平，一线治疗持续临床获益率(疾病控制率超过18周)为38%。提示影响免疫治疗疗效更多取决于体力状况，而不是年龄。即便如此，体能状态2分的老年患者选用帕博利珠单抗仍获益。 IMpower110研究是阿替利珠单抗对比化疗在PD-L1≥1%患者的一线治疗研究，亚组分析中阿替利珠单抗较化疗在65~74岁患者中有总生存期获益趋势(HR＝0.63，95%CI：0.34~1.19)，中位总生存期17.8个月比10.4个月；在≥75岁患者中，虽然有总生存期获益的趋势，但差异无统计学意义(HR＝0.79，95%CI：0.18~3.56)。西米普利单抗是第三个在美国获批上市的PD-L1单抗，同样聚焦于PD-L1高表达患者的一线治疗，EMPOWER Lung-01研究中，≥65岁患者无论是总生存期还是无进展生存期均获益(HR＝0.48，95%CI：0.30~0.76；HR＝0.60，95%CI：0.43~0.84)。但其中亚裔(77例)接受西米普利单抗治疗较化疗并不能降低死亡风险(HR＝1.34，95%CI：0.52~3.42)。 二、老年晚期NSCLC免疫检查点抑制剂单药后线治疗效果 纳武利尤单抗作为晚期NSCLC后线治疗效果的探索研究为CheckMate-017和Che