无菌生产工艺验证的主要内容与方法.pptVIP

五、总结 深刻理解工艺和产品特性 掌握验证基本原理并科学加以应用 无菌工艺验证包括工艺无菌性验证和产品验证 第六十二页，共六十三页。 内容总结 无菌生产工艺验证的主要内容与方法。《药品生产质量管理规范实施指南》中有关无菌生产的指导原则。资料要求：无菌药品的工艺验证必须包含在申报资料中。厂房和设施（布局、空气净化系统包括HEPA， WFI系统）。其本身的生产工艺应按无菌生产工艺验证原则进行。对除菌、灭菌或去内毒素步骤需评估对产品理化性能的影响。验证时考察静态和动态时的环境质量。由于产品装入最终容器后不再作进一步灭菌处理，容器在极高洁净环境下进行灌封是至关重要的。标准应满足无菌生产微生物控制要求，并结合取样点位置和生产操作的相互关系。全面监控、动态监控。在生产过程中，无菌灌装线上沉降碟的放置应在所有操作开始前完成。空气浮游菌的测试应根据生产情况开空气取样仪 第六十三页，共六十三页。 * 眼罩也为取样点 第三十页，共六十三页。 环境监测数据的分析 第三十一页，共六十三页。 细菌鉴定 确定污染源，为制订整改措施提供帮助 提供放行/报废依据 用于培养基灌装 用于消毒剂的效率测试 第三十二页，共六十三页。 第三十三页，共六十三页。 第三十四页，共六十三页。 3.3 过滤系统的验证 无菌过滤是截留微生物 具有一定的风险 制造过程中的不均一性 对过滤介质的化学腐蚀 机械缺陷 过高的压力 第三十五页，共六十三页。 过滤器验证项目 生物性能 微生物截留 客户定制 流速 产量 操作温度 压力 系统尺寸大小 物理性能 完整性 产品／水起泡点 扩散流 吸附 化学性能 兼容性 析出物 验证必须是以产品为介质，在最差的条件下进行 第三十六页，共六十三页。 过滤器的选择 工艺特性 所要求的流量 所要求的压差 可使用的灭菌方法 过滤介质的寿命 过滤器结构 筒式，平板式 第三十七页，共六十三页。 过滤器的选择 化学相容性 证明过滤介质不会把外来物质带进产品 证明无菌过滤介质不受产品的影响，削弱它的强度和完整性 测试包括： 可氧化物质 溶剂系统中的重量变动 析出物分析，吸附分析 完整性试验 流量变化 外观物理变化 生物截留能力 第三十八页，共六十三页。 过滤器的完整性试验 目的是确定过滤系统不存在使液体不经过过滤介质到达过滤器下游的通道 起泡点试验 前向流试验（扩散流） 压力表 压力表 滤芯 流量计 第三十九页，共六十三页。 无菌过滤器微生物挑战试验 目的：证实过滤器是有能力截获微生物，而且超过了工艺物流自身最大的生物负荷 模拟实际工艺的压力流量等参数 菌种：缺陷型假单胞菌 数量：按过滤器面积107个/cm2 步骤 确认过滤器的完整性 用含一定数量细菌的培养基过滤 滤过液进行培养（取样或膜过滤），37度14天 过滤后进行完整性测试 连续验证3次，都应无菌生长 第四十页，共六十三页。 三个需要特别关注的关键点 起泡点标准的建立与截留率的相关性 过滤器的微生物截留验证必须在药液中进行 在实际的生产参数下进行验证，如压力最高值 第四十一页，共六十三页。 过滤系统验证小结 过滤器的选择应符合工艺和产品的特性 过滤器的验证是一个技术复杂的过程 国外一般委托过滤器生产厂家进行选择和验证 第四十二页，共六十三页。 3.4 培养基灌装试验 采用正常的生产工艺，用培养基代替产品进行灌装，以考察生产过程、设备和包装形式、人员操作等整个体系能始终如一地生产出符合要求的无菌产品 使用范围 初次验证 对象：新的无菌生产工艺 连续3次合格的无菌工艺模拟 有足够的时间模拟实际生产时的操作 最差状况模拟 年度再验证 ???????????????????????对象：现行工艺 每年进行两次再验证?????????????????????? ???????????????????????有足够的时间模拟实际生产时的操作 ???????????????????????最差状况模拟 第四十三页，共六十三页。 培养基灌装流程 确认设施设备和各灭菌工艺验证的完成 确认培养基灌装的范围 制订培养基灌装方案 培养基选择 灌装数量和灌装总时间 各步骤间的间隔时间 挑战试验的最差条件设计 人员环境监测计划 培养条件、时间和设备 培养基灵敏度试验 总结和失败原因调查 第四十四页，共六十三页。 使用范围 计划外的验证?：???????????????????? 如工艺重大改变，设施设备改造等 偏差原因： 无菌实验失败，根据偏差调查结果的要求 ???????环境监测结果明显反常，根据偏差