第三章外周神经系统药物.pptVIP

2022/5/17 * 2022/5/17 * 2022/5/17 * 1、必须具有苯乙胺基本结构,如碳链增长为三个碳原子,其作用强度下降;碳链较短的苄胺同类物仅稍有升高血压作用。 构效关系 2、多数肾上腺素能激动剂在氨基的β位具有羟基,此β-羟基的存在,对活性有显著影响。其中R-构型者具较大活性。 如R-肾上腺素的支气管扩张作用比S-构型异构体强45倍; R-异丙肾上腺素比其S-构型异构体活性强约800倍。(为什么?) 2022/5/17 * S-肾上腺素与受体结合 R-肾上腺素与受体结合 由图可见,S型肾上腺素只有两个基团与受体结合,因而生理活性很弱;而R型肾上腺素可与受体经三点相互结合,故作用较强。 一般认为,肾上腺素受体激动剂结构有三部分,即:氨基、带有酚羟基的苯环和β-醇羟基,与受体结合模式如下。 2022/5/17 * 3、苯环3,4-二羟基的存在可显著增强?、β受体活性,但此类具儿茶酚胺结构的药物常常不能口服。 如去甲肾上腺素和肾上腺素,口服后其间位羟基迅速被儿茶酚O-甲基转移酶（COMT）酶甲基化而失活。 而当儿茶酚型的二个羟基的位置被改变为3,5位二羟基或保留4位羟基,将3位羟基改变为3位羟甲基或用氯原子取代等,均能保留β受体活性,且由于不易被COMT酶催化代谢而可口服、长效。 美布特罗 特布他林 克仑特罗 三者均为β2受体选择性较强,口服有效的平喘药。 2022/5/17 * 3-位酚羟基比4位重要,4-酚羟基化合物作用较弱;当苯环上无取代基时,作用减弱。麻黄碱的作用强度仅为肾上腺素的1/100,但作用时间比后者长7倍。 肾上腺素 麻黄碱 去氧肾上腺素 去氧肾上腺素的作用强度和时间均介于肾上腺素和麻黄碱之间,为α-受体激动剂。 2022/5/17 * 4、侧链氨基氢被非极性烷基取代时,基团的大小对受体的选择性有密切的关系。在一定范围内,N-取代基越大,对β-受体的亲和力愈强。 去甲肾上腺素主要表现为?-受体激动活性; 肾上腺素是?、β-受体激动剂; N-异丙基取代的异丙肾上腺素是β-受体激动剂。 其可能的原因是β-受体在靠近氨基结合的天冬氨酸残基处有一个较大的亲脂性口袋,而?受体不存在此口袋。 2022/5/17 * 当氨基H被比叔丁基更大的亲脂性基团取代时,则表现出?1-受体拮抗活性,而N-双烷基取代,可使活性大大下降,毒性较大。 当N-叔丁基取代氨基H时,可提高药物对β2-受体的选择性,如克仑特罗是选择性的β2-受体激动剂。 克仑特罗 2022/5/17 * 由于甲基的位阻效应,可阻碍单胺氧化酶（MAO酶）对氨基的氧化、代谢脱氨,使药物的作用时间延长。 同时,此甲基的引入,使药物分子产生了一个新的手性中心,明显影响药物的生物化学性质和受体选择性。 例如:麻黄碱、甲氧明和间羟胺等,均为受体激动剂,用于防治低血压。 5、侧链氨基?-碳原子上引入甲基,亦称为苯异丙胺类。 麻黄碱 甲氧明 间羟胺 2022/5/17 * 一般合成通法 邻苯二酚 氯乙酰氯 α-氯-3,4-二羟基苯乙酮 肾上腺素（外消旋体） 甲胺 具有儿茶酚胺结构的肾上腺素能激动剂的合成,一般先形成相应的α-卤代苯乙酮,再经胺化、还原和拆分即得产品。 肾上腺素的合成: 用（+）-酒石酸拆分得（R型）。 2022/5/17 * 邻苯二酚 氯乙酰氯 α-氯-3,4-二羟基苯乙酮 去甲肾上腺素（外消旋体） 去甲肾上腺素的合成: 用（+）-酒石酸拆分得（R型）。 异丙肾上腺素的合成:不需拆分,直接用其外消旋体。 邻苯二酚 氯乙酰氯 α-氯-3,4-二羟基苯乙酮 异丙肾上腺素（外消旋体） 异丙胺 2022/5/17 * 代表药物 1. 肾上腺素 R-4[2-(甲胺基)-1-羟基乙基]-1,2-苯二酚, 又名副肾碱 本品为白色或类白色结晶性粉末,在水中极微溶解,在乙醇、三氯甲烷、乙醚中不溶,在无机强酸或强碱溶液中易溶。 2022/5/17 * 由于本品在中性或碱性水溶液中不稳定,遇碱性肠液能分解,故口服无效。 临床上用于过敏性休克、支气管哮喘及心搏骤停的急救,控制支气管哮喘的急性发作。 本品对α受体和β受体都有激动作用,能使心肌收缩力加强,心率加快,心肌耗氧量增大,收缩血管,松弛支气管平滑肌。 2022/5/17 * 2. 盐酸多巴胺 4-(2-氨基乙基)-1,2-苯二酚盐酸盐 本品为白色或类白色有光泽的结晶,无臭,味微苦;在水中易溶,在无水乙醇中微溶,在三氯甲烷或乙醚中极微溶解。 本品露置于空气中易氧化变色,光照、受热、微量金属离子及溶液pH增大,均可加速其氧化。 本品是多巴胺受体激动剂,也是体内合成去甲肾上腺素及肾上腺素的前体。 临床上用于急性心肌梗死、创伤、肾功能衰竭、感染、慢性心功能代偿失调及心脏手术等引起的休克。 2022/5/17 * 3. 麻黄