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同一种中药方剂用于不同证候患者的药物代谢存在差异观察分析 目录 TOC \o 1-9 \h \z \u 目录 1 正文 1 文1：同一种中药方剂用于不同证候患者的药物代谢存在差异观察分析 2 1、不同证候患者的药物代谢存在差异 2 2、基于表观遗传的不同证候患者药物代谢差异的机制 3 3、设计思路举例 5 4、展望 5 文2：不同目标企业的并购绩效存在差异吗 5 一、引言 5 1.模型设定和估计方法 8 （1）基于Wilcoxon符号秩检验的并购绩效分析 8 （2）基于面板数据模型的并购绩效影响因素分析 9 2.样本选取和变量说明 9 三、实证分析 11 1.并购绩效分析 11 四、结论与建议 13 参考文摘引言： 14 原创性声明（模板） 16 文章致谢（模板） 16 正文 同一种中药方剂用于不同证候患者的药物代谢存在差异观察分析 文1：同一种中药方剂用于不同证候患者的药物代谢存在差异观察分析 群体药代动力学(population pharmacokinetics，PPK)是将经典的药动学基本原理和统计学模型相结合，分析药物代谢动力学特性中存在的变异性，研究药物体内过程的群体规律、药动学参数的统计分布及其影响因素。开展人体PPK研究有助于揭示不同群体的体内药物代谢过程，为剂量方案的制订与调整提供依据，可以说，PPK是临床上实现个体化医疗的重要方法[1]。而中医两千多年来的实践更是典型的个体化治疗，其核心是辨证论治，遣方用药讲究方证对应。因此，中医的辨证论治理念与PPK理念高度一致。若以证候为切入点，研究中药PPK，可为中医辨证论治提供有力的科学依据，并揭示其科学内涵。笔者通过中药PPK方面的工作实践，提出基于证候的中药PPK研究新思路，以期为中药PPK研究提供思路上的借鉴。 1、不同证候患者的药物代谢存在差异 辨证论治是中医的精髓，是提高临床疗效的关键，只有方证相应才能达到治疗目的。药物代谢是药物在机体内吸收、分布、转化和排泄的过程，是机体作用于药物的结果，代谢过程及产物存在较大的个体差异。那么，同一种中药或方剂，分别用于与其对应的证候和不对应的证候，代谢过程是否存在差异?基于此问题，笔者提出“同一种中药或方剂作用于不同证候患者(方证对应与方证不对应)时，代谢存在差异”的假说，进行了相关试验。 我们选择的试验药物是骨碎补总黄酮，商品名是“强骨胶囊”，用于肾阳虚所致的骨痿，原发性骨质疏松症或骨量减少患者。功效是补肾、强骨、止痛[2]。研究对象是绝经后骨质疏松症患者。试验过程中，记录患者的证候。按照PPK的要求，令患者常规口服1次强骨胶囊后，于服药后任意3个不同时间点采集患者血浆样本。骨碎补总黄酮的成分包括柚皮苷、橙皮苷、新北美圣草苷等黄酮类物质[3]，其中，柚皮苷的含量占70%～80%[2]，而柚皮苷在肠道菌群的作用下，大部分转化为苷元柚皮素，是真正的活性成分。因此，在一定程度上可以认为苷元的药代动力学参数，能够代表一系列丰富苷类成分的综合药代动力学参数，从而比较全面反映中药有效部位或方剂在机体内的整体药代动力学特征[4]。我们选择柚皮素作为有效成分进行检测，结果发现肾阳虚证患者骨碎补总黄酮有效成分的血药浓度显著低于其他非肾阳虚证患者(包括肝肾阴虚证、血瘀气滞证等)[4]。该结果表明骨碎补总黄酮在方证相应、方证不相应骨质疏松症患者体内的药动学过程不同，证明了“同一种中药或方剂作用于不同证候患者(方证对应与方证不对应)时，代谢存在差异”假说是成立的。 2、基于表观遗传的不同证候患者药物代谢差异的机制 表观遗传机制是药物代谢个体差异的重要原因 经典遗传学认为，基因序列的改变会引起基因表型的变化，并且这种变化是可遗传的。众多研究表明，与药物代谢有关的基因，如细胞色素P450氧化酶、转运蛋白等，其基因多态性会导致药物代谢的个体差异，这种差异最终导致临床疗效或毒性的改变[5]。然而，在实际治疗中，有时即便考虑了基因多态性，不同个体的表型与基因型仍存在一定的差距，甚至会出现基因多态与药物代谢无相关性[6，7]，或者相互矛盾的情况[8，9]。因此，这种代谢差异很大程度上是个体所处环境等因素的差异。表观遗传学是研究于基因序列不变的基础上，基因表达受环境、疾病等影响的可遗传变化的学科。环境等因素对很多药物代谢相关基因的表达进行表观遗传调控，从而产生表型的变化，对药代动力学有重要的作用。因此，用表观遗传学来解释药物代谢个体差异是合理可行的。目前，表观遗传学研究主要集中在DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控等方面，而DNA甲基化是基因组DNA的主要表观遗传修饰形式。相关研究如Wu等[10]的研究表明，低甲基化组在结肠上皮细胞中ABC