拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAnti.pptVIP

nondepolarizing neuromuscular blocking agents 生物碱类N受体拮抗剂 氯筒箭毒碱 四氢异喹啉类N受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵 甾类N受体拮抗剂 泮库溴铵 第六十二页，共七十六页。 氯筒箭毒碱　Tubocurarine Chloride 化学结构属双-1-苄基四氢异喹啉类，为单季铵结构，另一氮原子为叔胺盐。 临床上第一个非去极化型肌松药，作用较强，但毒副作用大，已少用。现制成注射液用于腹部外科手术。 第六十三页，共七十六页。 氯筒箭毒碱　Tubocurarine Chloride 有两个手性中心（a和b），有活性的右旋体a为S-构型，b为R-构型，a和b上的各一个氢原子互呈反式。 分子中芳香环系对四氢异喹啉环平面呈垂直取向，整个分子呈折叠构象。 甲基化得到的双季铵结构，作用强于单季铵9倍。两个季铵氮原子间隔10~12个碳原子是活性必需的。 第六十四页，共七十六页。 生物碱类N受体拮抗剂的优化 目的：保持或强化活性，降低毒性 保留药效结构 双季铵结构 两个季铵氮原子间相隔10~12个原子 季铵氮原子上有较大取代基团 含有苄基四氢异喹啉结构 软药原理，加速药物代谢 第六十五页，共七十六页。 Hofmann消除反应 第六十六页，共七十六页。 生物碱类N受体拮抗剂的优化 以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结构为母体，在季铵氮原子的?位上引入吸电子的酯基 第六十七页，共七十六页。 苯磺阿曲库铵　Atracurium Besylate 避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷－蓄积中毒问题。其非去极化型肌松作用强度约为d-Tubocurarine Chloride的1.5倍，起效快（1~2 min），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。 第六十八页，共七十六页。 Atracurium 的主要代谢方式：a: Hofmann消除反应 b: 酯水解反应 第六十九页，共七十六页。 Atracurium的同型药物 Atracurium分子结构中有4个手性中心，以1R-cis，1?R -cis的顺苯磺阿曲库铵（Cisatracurium Besilate）活性最强，为Atracurium Besilate的3倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。 第七十页，共七十六页。 Atracurium的同型药物 第七十一页，共七十六页。 泮库溴铵　Pancuronium Bromide 1，1?-[3?，17?-双-（乙酰氧基）-5?-雄甾烷-2?，16?-二基]双-[1-甲基哌啶鎓]二溴化物 5?雄甾烷双季铵衍生物 无雄性激素作用 大手术辅助药首选药物 代谢：3-脱乙酰，17-脱乙酰，双脱乙酰（失活） 2S，3S，5S，8R，9S，10S，13S，14S，16S，17R 第七十二页，共七十六页。 Pancuronium Bromide的同型药物 维库溴铵 Vecuronium Bromide 罗库溴铵 Rocuronium Bromide 哌库溴铵 Pipecuronium Bromide 瑞帕库溴铵 Rapacuronium Bromide 第七十三页，共七十六页。 本章要求 掌握： M受体激动剂的结构类型和临床应用 胆碱酯类M受体激动剂的构效关系 乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制 茄科生物碱类M受体拮抗剂的结构特点 溴新斯的明、阿托品、苯磺阿曲库铵、泮库溴铵的名称、结构、性质及用途 第七十四页，共七十六页。 本章要求 熟悉： 乙酰胆碱的生物合成及降解过程 合成M受体拮抗剂的构效关系 苯磺阿曲库铵的设计思路 氯贝胆碱、毛果芸香碱、东莨菪碱的结构及特点 了解： M受体和N受体的结构及功能 多奈哌齐、哌仑西平、氯筒箭毒碱的作用特点 第七十五页，共七十六页。 内容总结 神经系统组成。位于第三跨膜区，与酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜。托品酸（莨菪酸）。鉴别反应（托品酸Vitali反应）。消旋化， 故Atropine为外消旋体。X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺，氨基酰胺类。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。由五个亚基围成一个百合花瓣状的中部较细的跨细胞膜通道。每一个亚基都有四段疏水性的跨膜区（M1-M4），第二跨膜区M2在通道内壁表面。分子中芳香环系对四氢异喹啉环平面呈垂直取向，整个分子呈折叠构象。甲基化得到的双季铵结构，作用强于单季铵9倍。了解：。M受体和N受体的结构及功能 第七十六页，共七十六页。 可逆性乙酰胆