血红蛋白与肌红蛋白.pptVIP

（一）分子病是遗传的 血红蛋白的异常由基因突变引起，并通过遗传在群体中散布。这是血红蛋白进化的基础。但是许多突变是有害的，将产生遗传病（genetic disease）。在自然选择的条件下这些有害的突变最终将会消失。其他许多是无害的，经常被称为“中性”突变（neutral mutation)，其中一些突变可能具有今天尚未被认识的优点，有朝一日将在群体中占优势。至今已知存在人类群体中的血红蛋白遗传变体( variant)有300多种。 第三十一页，编辑于星期六：十二点 三十六分。 （二）镰刀状细胞贫血病 ◇ 1.镰刀状细胞贫血病是血红蛋白分子突变引起的 ◇ 2.镰刀状细胞血红蛋白的氨基酸序列的细微变化 ◇ 3.镰刀状细胞血红蛋白可形成纤维状沉淀 ◇ 4.镰刀状细胞血红蛋白的治疗性矫正 在1904年，芝加哥的james Herrick发现在一个患有贫血病的病人的正常细胞之中存在着许多异常的镰刀形细胞（右图），Herrick将这种血液病称之镰刀形细胞贫血病。 第三十二页，编辑于星期六：十二点 三十六分。 1.镰刀状细胞贫血病是血红蛋白分子突变引起的 它是由于遗传基因突变导致血红蛋白分子中氨基酸残基被更换所造成的。 镰刀状细胞贫血病是一种致死性疾病，它的纯合子患者(50%红细胞镰刀状化）有的在童年就死去。杂合子患者(1％红细胞镰刀状化）的寿命虽也不长，但它能抵抗一种流行于非洲的疟疾(malaria )，它也是一种致死性疾病。甚至对于携带正常血红蛋白基因的纯合子个体死于这种疟疾的概率也很高、常常来不及繁殖后代就已死去，而杂合子患者对疟疾有一定的抗性，尚能繁衍下一代，这是因为杂合子患者加速被感染红细胞的破坏而中断疟原虫的生活周期的缘故。自然选择的结果是出现一个等位基因的群体，它使纯合状态的有害作用和杂合状态的抗疟疾作用处于平衡中。这是平衡多形现象的一个明显实例。 第三十三页，编辑于星期六：十二点 三十六分。 2.镰刀状细胞血红蛋白的氨基酸序列的细微变化 大约花费了四十多年的时间才确定镰刀形细胞贫血病是血红蛋白内氨基酸替换的结果。序列分析发现，贫血病人血红蛋白（Hb S）分子中的β链的第六个氨基酸残基是一个非极性的缬氨酸，而正常的Hb A分子中的β链的第六个氨基酸残基是谷氨酸，这一替换是由编码β链的基因中的单个核苷酸取代引起的。 第三十四页，编辑于星期六：十二点 三十六分。 3.镰刀状细胞血红蛋白可形成纤维状沉淀 在β1亚基的第85和88氨基酸为Phe和Lue，形成一个疏水的口袋，而β2上的Val形成一个凸起，他们相互缔合使血红蛋白分子结合在一起，溶解度降低。 第三十五页，编辑于星期六：十二点 三十六分。 4.镰刀状细胞血红蛋白的治疗性矫正 在体外用氰酸钾处理镰刀状贫血病患者的红细胞，可以防止它在去氧状态下形成镰刀状。这种细胞生存时间比处理前要长，输氧能力也有好转。Hb S分子的一个氨基用KCNO修饰后就能抑制红细胞成镰刀状，这一反应同CO2,与Hb A结合类似，C02也能结合到N端NH2上，只是反应可逆，而KCNO的修饰是不可逆的。 目前关于抗镰刀状化的药物研究给出了某些希望。通过适当的生物化学工程手段，可望设i十出一种不仅能防止Hb S镰刀状化而且对体内其他蛋白质无毒害的、安全的药物。 第三十六页，编辑于星期六：十二点 三十六分。 （三）其他血红蛋白病 1.突变发生在血红蛋白表面(镰刀状贫血) ◇ 2.突变发生在血红素辅基附近 ◇ 3.突变发生在特异的部位 ◇ 4.突变发生在亚基界面上 第三十七页，编辑于星期六：十二点 三十六分。 2.突变发生在血红素辅基附近 这种突变影响血红素与氧的结合，或影响亚基与血红素的结合，因而失去氧合能力）。 例如造成先天性青紫的几种血红蛋白M就是属于这一类。它们大多数是由于其他氨基酸取代了血红素附近的重要残基如近侧组氨酸(F8)或远侧组氨酸（E7)等而形成。例如lHb M是His a58(F8)突变为酪氨酸的结果，由于Tyr残基的酚基与Fe结合稳定Fe3十离子，因而血红蛋白的异常的a链失去氧合能力。 第三十八页，编辑于星期六：十二点 三十六分。 3.突变发生在特异的部位 例如由一个具有大侧链的残基取代了一个小侧链残基，因而造成空间位阻，影响正确的三级结构形成，例如Hb Riverdale-Bronx(a2 β225Gly--Arg)由于。螺旋间的疏水作用，多肤链的一三级折叠变得紧密稳定，使水在蛋白质中无处容身。在此例中，β链的Glyβ25(B7)为精氨酸所取代，原三级结构没有足够的空间来安排这样一个大的极性侧链，因而三级结构被扭曲而不稳定。影响血红素的必需环境，也影响四级结构的形成。 第三十九页，编辑于星期六：十二点 三