药物设计学酶抑制剂含实例.pptxVIP

药物设计学酶抑制剂含实例;②非竞争性抑制;③反竞争性抑制;可逆性酶抑制剂实例: 实例① 黄嘌呤氧化酶抑制剂;;;磺胺家族的发展;间接引起血压上升;血管紧张素原;间接引起血压上升;间接引起血压上升;羧肽酶抑制剂研究 1973底,发表羧肽酶抑制剂研究结果: –活性中心含有Zn2+,附近有一正电荷, 双电荷酶抑制剂(琥珀酰脯氨酸)对ACE有特异性抑制作用,但作用特别弱;构效关系;Captopril与ACE的作用;Hypothetical binding of inhibitors to ACE;卡托普利(开博通,Captopril ): D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸;二肽、两个手性碳(S,S) ??一个口服ACE抑制剂、活性超过替普罗肽 作用:舒张外周血管、降低醛固酮分泌、影响钠离子的重吸收、降低血容量;;索比尼尔(sorbinil):第一个在体内具有较高活性的海因类化合物。1978年,辉瑞公司(Pfizer)开发。对大鼠晶状体AR和人胎盘AR的IC50分别为70和680nmol/L,因过敏反应严重终止于临床实验; M-16209:对人重组AR 的IC50 为51 nmo l·L - 1; SN K-860:在链氮霉素毒性鼠模型中,能够有效改善周围神经传导阻滞, 对体内山梨醇蓄积和肌醇耗尽的有效率分别为100% 和71%。;(2)羧酸类化合物;GP－1447和SG－210;;(４)杂环化合物 Tolrestat含有活性基团Ｎ-氨基酸,设计合成含Ｎ-氨酸基团的杂环化合物,该类化合物均显示较强活性、IC50在(0、45-6、0)×10-6mol/l之间。;Tolrestat,Epalrestat:有一个乙酸基团接在Ｎ或Ｃ上, Sorbinil:酸性Ｈ接在亚胺上; 合成嘧啶基衍生物:６-氧嘧啶-Ｎ-乙酸,(嘧啶基-４-氧)乙酸,二者在体内外实验中均有较高活性。; 开发新型的竞争性的ARI应成为研究的方向。 ;2、不可逆抑制剂 抑制剂通常以共价键与酶活性中心的必需基团相结合,使酶失活。 非专一性:抑制剂与酶分子中一类或几类基团共价结合导致酶失活。 Pb2+、Cu2+、Hg2+ 与酶分子的巯基进行不可逆结合,巯基酶因此遭受抑制。用二巯基丙醇或二巯基丁二酸钠可使酶复活。 专一性:抑制剂专一地与酶的活性中心或其必需基团共价结合,抑制酶的活性。 有机磷杀虫剂专一作用于胆碱酯酶活性中心的丝氨酸残基。;有机磷化合物 羟基 失活酶 酸 ;巯基酶 路易士气 失活酶 酸 ;二、设计原理和方法 1、定向活性部位不可逆抑制剂 (1)α-糜蛋白酶抑制剂;;;;2、基于机理的不可逆抑制剂 (1)黄素参与的单胺氧化酶(MAO)抑制剂;(2)依赖磷酸吡哆醛的酶抑制剂 GABA转氨酶抑制剂－氨己烯酸;GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin;GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin;GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin;GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin;GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin;GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin;2、基于机理的不可逆抑制剂 (3)β-内酰胺酶抑制剂;3、过渡态类似物可逆抑制剂 (1)负碳离子样的过渡态类似物;(2)正碳离子样的过渡态类似物;;羟基亚乙基等排体;Replacement of the scissile bond with various transition state analogue scaffolds in the design of aspartic protease inhibitors;4、多底物类似物抑制剂 L-天冬氨酸氨甲酰转移酶;5、伪不可逆抑制剂 糜蛋白酶;5、伪不可逆抑制剂 糜蛋白酶;第二节 肽拟似物;肽单元:肽键与相邻两个碳原子所组成的基团(－Cα－CO－NH－Cα－)。这个单元是一个平面结构,称为肽键平面。;肽键平面能够围绕Cα－C 和 N -Cα单键旋转从而产生肽链的不同构象。;生物活性肽(bioactive peptide):是沟通细胞间与器官间信息的重要化学信使,通过内分泌、旁分泌等多种方式行使其微妙的传讯功能,从而使机体组合成一个高度协调和严密控制的复杂系统,调节生长、发育、繁殖,代谢和行为等生命过程。由于生物活性肽在体内含量极微,约为10-9～10-6 mol·L－1体液水平,有的肽半衰期短。 如