药代动力学参数及PKPD理论与抗菌药物临床合理用药.ppt

* 药时曲线 * 抗菌药物的药效动力学 1、MIC 、MBC 通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示。 MIC与MBC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。 2、累积抑菌清除率 以MIC实验中药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线，可以比较不同抗菌药的效价强度。 * * 3、杀菌曲线 以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。可比较不同抗菌素的杀菌速度和持续时间。 4、联合药敏指数 * * 5、抗生素后效应（ Postantibiotic Effect, PAE ) 　 指细菌在接触抗生素后虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后，对微生物的抑制作用依然维持一段时间的效应。它可被看作为病原体接触抗生素后复苏所需要的时间。  * 6、抗生素后促白细胞效应(PLAE) 指细菌与高浓度抗生素接触后，菌体发生变形，更易被吞噬细胞识别和杀伤，产生了抗生素与吞噬细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。 * 抗菌药物PK/PD研究基本理论 上述指标虽然在一定程度内反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物的浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。 抗菌药物PK/PD研究将药代动力学和药效动力学参数合二为一。 * 抗菌药药效学与药代动力学关系研究 * PK/PD关系曲线 * 抗菌药物PK/PD用药方案的临床意义 * 抗菌药物的PK/PD分类 抗菌药分类 PK/PK 参数 药物 时间依赖型 （短PAE） TMIC 青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶 时间依赖型 （长PAE） AUC24/MIC 链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素 浓度依赖型 AUC24/MIC or Cmax/MIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、daptomycin、酮内酯、甲硝唑、两性霉素B * 第一大类： 时间依赖杀菌作用 （持续后效应------无或轻、中度） ?-内酰胺类（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环（红、克）等 在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和 杀菌效果主要依赖于接触时间 超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数 * β内酰胺类抗生素的％TMIC至少在40％～50％时，才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性。 ％T＝A/B×100％ * 时间依赖性抗生素 细 菌 成 活 率 头孢氨苄在体外的抗菌实验 * β-内酰胺类超过MIC的时间（抗肺炎链球菌） 抗生素 用药规程 PG敏感菌 PG中度敏感菌 PG耐药菌 MIC90 TMIC MIC90 TMIC MIC90 TMIC 阿莫西林 500mg tid 0.03 45 8 25 64 0 头孢氨苄 500mg tid 0.10 52 8 31 64 0 头孢克肟 200mg bid 0.20 68 4 55 8 45 头孢丙烯 500mg bid 0.25 82 2 45 32 26 头孢呋辛 500mg bid 0.25 64 2 40 32 24 头孢曲松 1g.qd.im 0.06 100 0.5 100 1 80 * 氨基糖苷类属于浓度依赖性抗菌药 体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳治疗参数 24h AUC/MIC与疗效相关 对革兰阳性、阴性菌均具有PAE（0.75~7.5hr） 第二大类：浓度依赖型 * * 三种抗生素-绿脓杆菌 * 氨基糖苷类耳肾毒性 肾小管对氨基糖苷类摄取的饱和性，一定范围内的高浓度不增加其药物摄取，不增加毒性。 氨基糖苷类 * 低浓度易诱导适应性耐药 高浓度不易选择耐药 高剂量少次数给药可避免耐药 氨基糖苷类 * 氨基糖苷类药物每日一次给药 理论依据充分 临床疗效不变或更好 毒副反应少 更具经济学价值 氨基糖苷类 * 氟喹诺酮类的AUC24/MIC的比值（抗肺炎链球菌） 抗菌药 剂量规程 AUC24 (ug·h/ml) CS肺炎球菌 CR肺炎球菌 MIC90(ug/ml) AUC24/MIC MIC90(ug/ml) AUC24/MIC 环丙沙星 500mg bid 14 2.00 7.0 16.00 8.0 加替沙星 400mg qd 24 0.50 48.0 8.00 35.0 吉米沙星 400mg (320mg) qd 6 0.03 58.0 0.25 40.0 格帕沙星 600mg qd 10 0.25 40.0 4.00 15.0 左氧氟沙