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1 变更申请 2 变更评估 3 开发性工作 4 变更批准 5 变更执行 6 变更后评估 变更控制要素 第三十页，共五十四页。 1.变更申请  谁来发起变更？ 变更通常由变更发生的部门发起，例如： 生产工艺，处方，设备的变更 生产部负责 质量标准、检验方法的变更 质量部负责 原辅料供应商的变更 物料部负责 计算机系统的变更 IT负责 公用系统变更 工程部负责 第三十一页，共五十四页。 1.变更申请  变更描述 变更原因 支持变更的数据/文件 受影响的文件或产品 第三十二页，共五十四页。 2. 变更评估 第三十三页，共五十四页。 变更应评估哪些方面？ 其他 EHS 合规 包材 质量协议 计算机系统 培训系统 文件系统…… 注册 GMP认证 质量 质量标准 检验方法 验证 溶出行为 稳定性 杂质 第三十四页，共五十四页。 评估的方法 生产、质量、工程、物料、EHS、药政法规人员共同组成 系统、物料、产品、工艺、法规等知识的综合理解 使用质量风险管理系统评估变更 专家团队 基于知识 基于风险 第三十五页，共五十四页。 3.开发性工作  稳定性研究 生物等效性研究 验证/确认 小规模/试生产 …… 第三十六页，共五十四页。 4. 变更批准  只有完成以上全部或部分行动，才能批准变更实施。 （内部批准+外部批准） 文件修订 培训 质量研究 工作 合规工作 第三十七页，共五十四页。 5.变更执行 文件的变更 ? 计算机系统的变更 ? 培训 ? …… 第三十八页，共五十四页。 6. 变更后的再评估  确认变更是否达到预期的目的 一些重要工具： 年度数据回顾 长期监测数据 偏差报告 投诉 第三十九页，共五十四页。 风险管理模式与变更流程对应图 风险管理工具 风险沟通 行动计划 行动计划 第四十页，共五十四页。 变更流程举例  不涉及注册的内部变更 涉及注册的变更 第四十一页，共五十四页。 变更控制培训 高闪 2016.10 第一页，共五十四页。 目录 1 为什么对变更要进行控制 ？ 2 法规要求 3 变更控制范围 4 变更控制流程和实例 第二页，共五十四页。 为什么要对变更进行控制？ 第三页，共五十四页。 1974年06月01日,英国 工厂28人死亡、36人受伤 爆炸相当于27～36Mt TNT 大火燃烧了10 天，工厂被毁坏 临近的167个商业单位受损 周围社区的1821间房屋被烧毁 Flixborough 爆炸事故 第四页，共五十四页。 没有人意识到这一改变会带来什么影响…… 第五页，共五十四页。 后见之明...... 执行正确的变更管理程序有可能预防本次事故！ 第六页，共五十四页。 GMP法规特点 中国的规定与ICHQ7基本一致 欧美强调变更控制应确保系统处于验证状态 ICHQ10 代表了最新的管理理念: 变更管理应贯穿产品生命周期 基于知识和风险的评估方法 变更管理系统的有效性 第七页，共五十四页。 变更控制定义 EU GMP - Annex 15 Glossary: 变更控制是由适当学科的合格代表对可能影响 厂房、系统、设备或工艺的验证状态的变更提议或 实际的变更进行审核的一个正式系统。其目的是为了使系统维持在验证状态而确定需要采取的行动并 对其进行记录。 第八页，共五十四页。 变更控制适用的范围？ 第九页，共五十四页。 中国GMP 第二百四十一条 应建立操作规程规定原辅料, 包装材料, 质量标准, 检验方法, 操作规程, 厂房, 设施, 设备, 仪器, 生产工艺和计算机软件变更的 申请, 评估, 审核, 批准和实施. 质量管理部门应指定专人负责变更控制。 第十页，共五十四页。 变更控制适用的范围  影响产品质量/GMP相关的变更 贯穿产品的整个生命周期 第十一页，共五十四页。 变更控制系统 第十二页，共五十四页。 质量标准变更 II类变更 （加强药品生产质量控制） 严格限度 增加检查项目 性状/鉴别方法变更 （描述更准确/专属性更好） 注册标准升级 根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）： II类变更：属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响。 第十三页，共五十四页。 III类标准 变更 放宽限度 删除检验项目 变更检验方法 质量标准变更 III类变更：属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。 第十四页，共五十四页。 前提条件：变更标准