药品GMP检查中的常见问题分析.pptVIP

检查报告点评---案例2 7、热风循环隧道烘箱未按其风险评估的结果对设计和安装进行确认，仅作了性能和运行确认；（第一百三十八条） 8、注射用利福平质量标准中残留溶剂检查项目的内控标准规定使用无水乙醇，但检验记录显示为乙醇，用词不准确；（第一百五十条） 9、注射用利福平冻干工序的生产操作有加入氮气破坏冻干机腔内真空度的过程，但未在生产操作规程中体现，也未记录；（第一百八十四条） 第九十五页，共一百二十六页。 检查报告点评---案例2 10、配液使用的连接软管未标明使用用途；过滤间用于接注射用水的不锈钢盆、桶无标识；（第一百九十二条） 11、偏差记录显示在生产0.45g注射用利福平（批号时在转盘轨道上发现1张标签，经调查确定由于标签粘性不好造成脱落，CAPA处理建议因气温过低时应使用电吹风加热以增加标签的粘性，但未对贴签岗位操作规程进行修订；（第二百五十二条） 12、C级区用洁净服未标明使用期限。（附录1，第二十六条） 第九十六页，共一百二十六页。 检查报告点评---案例3 一般缺陷：14条 1、企业对质量目标理解不全面，其制定的质量目标没有具体的分解到各部门的、可操作性的内容（第5条）。 2、西林瓶小容量注射液操作人员培训不到位，操作不熟练；企业对培训的实际效果的评估缺乏有效性。如2012年11月14日培训台帐显示，综合车间冻干粉针/小容量注射剂生产线灌装岗位操作等11个文件，培训所用时间仅为3个小时（第27条）。 3、亚叶酸钙注射液工艺验证时间为2009年10月，未按规定进行再验证；其岗位SOP增加了搅拌和溶解时间，但对此变更未进行验证。小容量注射剂非最终灭菌与最终灭菌产品采用同一个灭菌柜，未对80℃30分钟流通蒸汽灭菌进行温度分布确认（第47条）。 第九十七页，共一百二十六页。 检查报告点评---案例3 4、企业对洁净区与非洁净区、不同洁净级别之间的压差设置理解不到位，如冻干车间一更与二更间的压差的设置不足10pa（第48条）。 5、富马酸伊布利特注射液设备选型不合适，如其脱碳过滤所选用的装置为布氏漏斗，不便于控制（第71条）。 6、小容量注射剂和大容量注射剂两条生产线共用一台称量用的电子天平，有可能影响到称量的准确性（第75条）。 ? 第九十八页，共一百二十六页。 水和空气对灭菌的影响-1 空气-冷凝水对灭菌效果的影响，凭数据说话： 以铜作为基准 = 1，空气的阻热性能约是铜的2万倍；水是铜480倍，它们会导致差的灭菌条件，必须在设计及安装中加以考虑，这叫QbD。 材料 导热系数 导热效果比较 绝热性比较 铜 0.96 500 mm ~2 m 铁 0.20 104 mm ~41cm 水 0.002 1 mm ~4 mm 空气 0.000049 0.0254 mm 0.1 mm * 第六十三页，共一百二十六页。 水和空气对灭菌的影响-2 阶段 灭菌过程描述 占总能量的% 蒸汽 相变 121℃的蒸汽全部变成冷凝水，放出 热量为：2199÷4.1868=525（卡） 525÷546=96% 冷凝水 降温 从121℃下降到100℃= 21卡 100℃以下因灭菌率L太低，不予考虑 21÷546≈ 3.8% 全过程 能量 525卡+21卡=546卡（1克） 结论 注：121℃蒸汽，压力为2大气压 蒸汽灭菌，近96%能量来自蒸汽潜热 切不可忽视蒸汽相变的巨大作用 灭菌过程的能量转换，凭数据说话： 当冷凝水和空气不能及时从系统排出时，蒸汽难以杀灭设备表面的微生物，即灭菌不完全！ * 第六十四页，共一百二十六页。 分析风险的关键点 如何从技术上去理解法规的要求？ 疏水器 止回阀（也有直接接在疏水器后的形式） 地漏/水封，以及 交叉污染。 * 第六十五页，共一百二十六页。 冷凝水的管理 管路倾斜，让空气、 冷凝水尽快排出系统 空气比蒸汽轻， 也需从下部排放 蒸汽 空气及冷凝水 对影响灭菌因素 的讨论-原理 蒸汽冷凝水通过 疏水器排放 蒸汽含3.5%不凝性气体 疏水器 第六十六页，共一百二十六页。 Thermostatic Steam Trap-恒温疏水器/阀 冷凝水 +气体 热胀冷缩 缝隙 温度高：SIP-灭菌 温度低：排冷凝水及 不凝性气体 Steam trap = 疏水器 恒温疏水器的风险及措施 阀芯 风险：疏水器失灵 措施：定期检修 注意设备易 检修的特点 * 第六十七页，共一百二十六页。 分析风险的关键点 如何从技术上去理解法规的要求？ 疏水器 止回阀（也有直接接在疏水器后的形式） 地漏/水封，以及 交叉污染。 * 第六十八页，共一百二十六页。 止回阀所致的风险 旋启式止回阀 升降式止回阀 影响SIP的重要因素：不应安装！！ * 第六十九页，共一百二十六页。