慢性乙型肝炎抗病毒优化治疗策略—联合治疗.ppt

慢性乙型肝炎抗病毒优化治疗策略—联合治疗 联合治疗已逐渐成为CHB治疗领域中的热点及发展趋势，但目前尚无统一规范与标准。目的：作用于HBV的不同方面，扩大作用靶点，杜绝交叉耐药的发生。作用依据：作用于HBV聚合酶的不同部位。核苷类药物交叉抑制病毒负链DNA的延伸。（见表1） 聚合酶功能 药物 启动 延伸负链 合成正链 一 左旋核苷类似物 1.拉米夫定 +++ 2.替比夫定 +++ 3.克拉夫定 + +++ ++ 4.恩曲他滨 +++ 二 脱氧鸟苷类似物 恩替卡韦 ++ +++ ++ 三 单磷酸酯苷的无环核苷类似物 阿德福韦 ++ +++ 替诺福韦 +++ 联合治疗适用人群： 失代偿肝硬化患者. 正在应用抗逆转录病毒治疗患者.HIV和HBV共同感染患者. 需肝移植HBV患者. 核苷类药物耐药CHB患者. 高病毒载量单药治疗应答不佳患者. 方法：选用二种或二种以上无交叉耐药的核苷类药物。 一、核苷类药物耐药的慢性乙肝患者的联合治疗 对拉米夫定耐药的患者： Lampertico 585例Lam耐药CHB（HBeAg阴性占86%）随机分为： 耐药率 adv+Lam 264 例 治疗3年 0% adv 273 例 治疗3年 16% 2009年欧洲肝病指南建议（专家评价：无足够医学证据） 对adv耐药改为 1.替诺福韦. 2.加用恩替卡韦. 对恩替卡韦耐药改为加用替诺福韦. 对替米夫定耐药改为加用替诺福韦. 二、聚乙二醇干扰素与核苷类药物的联合治疗 （一）Lau将815例HBeAg阳性随机分为三组 1.长效干扰素+Lam 272例 2.长效干扰素 单一治疗 271例 48周对比 3.Lam 272例 结果：第一与第二组在HBV-DNA清除HBeAg血清学转换方面相同。但联合治疗组HBsAg转阴率第一组不如第二组（单一长效干扰素） 4%Lam耐药.而第三组均不如前二组且Lam耐药率为18%. （二）Marcellin将537例HBeAg阴性随机分为三组 1.Lam+长效干扰素 179例 48周治疗. 2.长效干扰素 177例 48周治疗. 3.Lam 181例 48周治疗. 结果：HBVDNA清除强度依次递减，但前两组HBsAg转阴率相似而第三组为0% .Lam耐药率前二组为1%.而第三组为18%. 目前不知HBV基因型是否影响联合治疗应答，有研究显示HBV基因D型联合治疗应答率高. （三）adv与长效干扰素联合治疗 2009年Takkenberg等人在丹麦EASL会上报导79例长效干扰素α-2a +adv（60%为D型）48周后 HBsAg清除率15% ， 停药24周→18%. HBsAg血清转换率13%，给药24周→18%. 而长效干扰素 + 恩替卡韦 还在研究中. 长效干扰素 + 替诺福韦 序贯联合治疗组情况： 2005年香港中文大学ChanHC等采用方法如下： CHB联合治疗 香港Chan将100例HBeAg（+）随机平均分为二组： 1组. 使用长效α-2b（每周1.5mg/kg）8周以后为长效α-2b + Lam，共52周，其中α-2b共32周，给药后随访24周. 2组. Lam单药52周 治疗结束时，应答率60%：28%. 病毒学持续应答率36%：14%. 前组LamYMDD变异率21%：40%. 故1组优于单一Lam治疗组. 关于聚乙二醇干扰素与核苷类药物联合治疗迄今为止在各类慢性乙型肝炎指南中尚无推荐方案需进一步研究： 包括哪些人群需采用联合治疗. 联合治疗是否能真正提高疗效尤其是HBeAg或HBsAg的清除或血清转换. 哪一种联合治疗方式最有效.是聚乙二醇干扰素与核苷类药物全程联合还是序类联合. 以干扰素为基础的联合核苷类药物，还是以核苷类药物为基础的短程联合干扰素，联合治疗时如何选择核苷类药物，何时联合，联合治疗的疗程等有待进一步研究. 三、核苷类药物的联合治疗 对初始患者应用核苷类药物单药与联合治疗组对照研究尚缺乏足够的证据证明联合治疗更具叠加或协同的抗病毒作用。 然而联合治疗能获得更持久的HBV抑制，减少核苷类药物长期治疗所带来的耐药