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第二十一章离子通道概 论及钙通道阻滞药 第二十一章 离子通道概论及钙通道阻滞药 离子通道病 细胞膜离子通道结构和功能正常是细胞进行生命活动的基础，离子通道特定位点的突变 将导致其激活、失活功能专门，引起细胞功能紊乱，形成各种遗传性疾病。近年来，医学和 生物学界开始关注细胞膜上的电压门控钠、钙、钾和氯离子通道功能改变离子通道基因缺陷 或功能改变与某些疾病的紧密关系。随着分子生物学技术的进展，已知一些疾病的发生与特 定通道基因的改变有关，即通道基因的突变会导致其相应的通道蛋白结构与功能专门，进而 诱发机体发生遗传性疾病（即遗传性或原发性离子通道病），同时某些疾病又可使某种离子 通道功能甚至结构发生改变（即继发性改变）。随着离子通道生理学、病理学和分子遗传学 等方面的研究进展，人们对离子通道病的发病机制有了更深入的认识，将有助于开创离子通 道病治疗的新途径。 离子通道病 （Ion Channelpathies）是离子通道基因缺陷与功能改变所引起的先天性与获 得性疾病，也称为离子通道缺陷性疾病。近来大量研究说明，钠、钾、钙及氯通道的分子结 构发生专门，都能够导致疾病的发生。依照引起疾病通道的不同可分为钠通道病、钾通道病、 钙通道病及氯通道病。 第一节 钠通道病 电压门控性钠离子通道（简称钠通道）是存在于大多数可兴奋细胞膜上的膜内蛋白质， 它要紧在快速去极化时引起动作电位的传播，参与心肌动作电位0 期的形成。钠通道蛋白结 构及其编码基因发生改变，将引起相关疾病，即钠通道病。 一、骨骼肌钠通道疾病 成年人骨骼肌钠通道 α 亚基的编码基因一旦发生突变后可造成一组临床上症状相似的 遗传性疾病，研究资料说明人类染色体17q23 位上钠通道α亚基SCN4A 基因突变可诱发高 血钾性周期性麻痹、先天性肌强直或非典型性肌强直等疾病。 （一）高血钾性周期性麻痹 , 高血钾性周期性麻痹HyperPP （hyperkalemic periodic paralysis，又称Gamstorp s disease） 是一种显性遗传性肌肉疾病。它的临床症状呈一过性肌无力或麻痹，通常在运动后休息时发 + 作或因摄入富钾食物造成血液中K 浓度升高所引起。临床上HyperPP 病人在麻痹发作前往 往会显现肌强直征兆。病人的麻痹性发作与血液中钾离子浓度升高相关。大多数 HyperPP 是由钠通道 α亚基的M1592V 和T704M 突变所引起的，A1156T 和M1360V 突变也可导致 显现HyperPP 的症状。T704M 位于Ⅱ结构域S5 片段膜内侧，M1592V 位于Ⅳ结构域S6 片段 的膜内侧，这两个结构域中的 S 和 S 片段被认为参与了通道失活化门控部件同意位点 5 6 （receptor site ）的形成。对HyperPP 病人活检肌肉纤维的电生理记录显示了一个连续的钠电 流。该电流在低膜电位状态（-70mV）下仍可被激活。尽管对HyperPP 突变基因在哺乳动物 细胞系中表达后进行了广泛的研究，但突变钠通道诱发骨骼肌麻痹的机制尚无定论。Cannon 和Sttritt Meffer 曾报道：大鼠骨骼肌钠通道M1592V 和T704M 突变体的专门失活化过程是 由于短时程内通道开放次数和重复发放频率的增加所致。这一结果看起来与单个钠通道在快 和慢门控方式之间自发切换的观看结果及所提出的门控假说相一致，并更倾向于慢门控机 制。与此相反，Cumins 等也对大鼠骨骼肌T704M 突变体进行了研究。他们发