生物转化技术在现代医药中的应用.ppt

一、三元环和四元环中间体的制备 第62页，共130页，2022年，5月20日，9点5分，星期五 环氧乙烷的生物拆分和frontalin以及baclofen的合成 第63页，共130页，2022年，5月20日，9点5分，星期五 二、五元环中间体的制备 第64页，共130页，2022年，5月20日，9点5分，星期五 第65页，共130页，2022年，5月20日，9点5分，星期五 第66页，共130页，2022年，5月20日，9点5分，星期五 逆狄尔斯-阿尔德反应和海人藻酸的合成 第67页，共130页，2022年，5月20日，9点5分，星期五 三、六元环中间体的制备 第68页，共130页，2022年，5月20日，9点5分，星期五 C2不对称化合物12的酶拆分过程 第69页，共130页，2022年，5月20日，9点5分，星期五 四、七元环中间体的制备 对映体纯 化合物（+）-26和（-）-26的合成 第70页，共130页，2022年，5月20日，9点5分，星期五 第三节 生物转化在现代制药工业中的应用 一、钙离子拮抗剂，抗心绞痛和高血压药地尔硫卓关键中间体的制备 利用来源于S.marcescens的脂肪酶拆分(2RS,3SR)-3-(4-甲氧基苯基)缩水甘油酸甲酯，能够得到纯度很高的(2R,3S)-4-甲氧苯基缩水甘油酸甲酯（其对映体过剩率e.e值高达98%以上），理论转化率为50%。自从1993年以来，日本Tanabe公司每年生产50吨这样的关键中间体，用于制备抗心绞痛和高血压药。 图所示为用脂肪酶制备关键中间体(2R,3S)-4-甲氧苯基缩水甘油酸甲酯的路线。 第71页，共130页，2022年，5月20日，9点5分，星期五 利用脂肪酶拆分外消旋体对甲氧基苯苷氨酰甲酯制备地尔硫关键中间体 第72页，共130页，2022年，5月20日，9点5分，星期五 二、农药FRONTIER的关键中间体的制备 另外一个利用微生物来源脂肪酶实现工业化制备药物关键中间体的实例是，BASF AG公司利用假单胞菌DSM 8246脂肪酶制备农药FRONTIER的关键中间体，（S）-1-甲氧基-2-氨基丙烷，其不需要的对映体可以被外消旋化后循环拆分。 由于动力学拆分的最大转化率为50%，因此，通过选择不同的溶剂系统研究原位外消旋化技术非常重要。 图所示为利用脂肪酶制备关键中间体（S）-1-甲氧基-2-氨基丙烷的路线。 第73页，共130页，2022年，5月20日，9点5分，星期五 利用脂肪酶制备农药FRONTIER关键中间体(S)-1-甲氧基-2-氨基丙烷 第74页，共130页，2022年，5月20日，9点5分，星期五 目前正在研究的一种杀虫剂关键中间体（S）-4-羟基-3-甲基-prop-2-ynyl-cyclopent-2-enone也是通过脂肪酶催化获得的 第75页，共130页，2022年，5月20日，9点5分，星期五 三、免疫抑制剂脱氧精胍菌素关键中间体的制备 抗肿瘤抗生素精胍菌素（spergualin）首先从微生物发酵液中发现，在用全合成方法制备精胍菌素时，用酸催化的缩合反应导致产生C-11两个对映体。用合成方法得到的外消旋体精胍菌素的抗肿瘤活性仅为微生物来源的一半，提示C-11位构型的重要性。 免疫抑制剂15-脱氧精胍菌素（15-deoxyspergualin）合成的关键中间体，S-(-)-乙酸酯，可以用来源于假单胞菌的脂肪酶对其相应的外消旋体进行对映体选择性酰化得到，该反应可在甲基乙基酮系统中进行，假单胞菌脂肪酶AK为生物催化剂，醋酸乙烯酯为酰化剂。 目的产物S-(-)-乙酸酯的转化率为48%（理论最大值为50%），对映体过剩率为98%，不需要的醇转化率为41%，对映体过剩率为98.5%。 第76页，共130页，2022年，5月20日，9点5分，星期五 15-脱氧精胍菌素 15-脱氧精胍菌素的化学结构及其关键中间体S-(-)-乙酸酯的制备路线 第77页，共130页，2022年，5月20日，9点5分，星期五 四、选择性?3-受体激动剂关键中间体的制备 选择性?3-受体激动剂可以用来治疗胃肠道疾病、II型糖尿病和肥胖症等，合成如图所示的?3-受体激动剂时所用的单一构型的关键中间体，（S）-单酯化合物可以通过猪肝酯酶水解甲基-（4-甲氧苯基）-丙二酸二乙酯获得（如图所示）。 当用乙醇作为反应助溶剂，在双相系统中温度为10℃时，其（S）-单酯化合物转化率可达到96.7%，对映体过剩率可达到96%。 第78页，共130页，2022年，5月20日，9点5分，星期五 ?-3受体激动剂 ?3-受体激动剂的化学结构及其关键中间体（S）-单酯化合物的制备路线 第79页，共130页，2022年，5月20日，9点5分，星期五 五、?2