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2 人胶原制备 近年来随生物技术的发展．采用基因重组技术生产人胶原的方法已经形成。美国胶原公司利用特定乳腺表达系统，成功实现从转基因动物奶汁中提取人胶原，并申请了美国和国际专利(PCT，9416570)。 将特定乳腺表达系统微量注射到受精卵母细胞后，移植到哺乳动物母体，使其怀胎足月，得到能产生含重组人胶原奶汁的哺乳动物。这种方式产生的人胶原是不含其他类型胶原杂质的弹性胶原。 第六十三页，共一百零四页。 胶原的应用 胶原作为生物材料具备以下优点： 来源丰富，易于提取纯化；非抗原性；可生物降解和生物重吸收；非毒性和生物相容性良好；与生物活性成分具有协同性；有较高的可伸缩性和一定可挤压性，具有生物可塑性；促进凝血，有止血作用；可制备成许多不同的形式；通过交联可调节生物降解性；利用其不同官能团，可定向生产所需材料；与合成聚合物有相容性。 第六十四页，共一百零四页。 其缺点是：纯化1 型胶原费用较高；分离出的胶原有可变性，例如交联密度、纤维大小、微量杂质含量等；其亲水性导致其可易于溶胀和较快速的释放；与水解相比较，酶解速率具有可变性；操作复杂；可能产生副作用，例如牛海绵脑（BSF）和矿化作用。 第六十五页，共一百零四页。 1.药物胶原释放系统 在制备以胶原为载体的药物释放系统中需加入交联剂，例如戊二醛、碳二亚胺、酚基叠氮化物等，以便增加强度、减慢分解，从而延长药物释放时间。以胶原为基质的系统可制备成膜剂、片剂、海绵、微粒及注射剂等剂型，用于不同的给药部位和疾病治疗。 第六十六页，共一百零四页。 （1）胶原罩（collagen shields） 胶原罩是一种具有眼球形状的膜，用于角膜药物释放。一般可将胶原罩浸泡到药液中5-10min，制得载药系统，胶原起着药库的作用。将胶原罩放入眼中，在泪水冲洗作用下缓慢溶解，产生一层生物相容的胶原溶液。它可润滑眼表面，减少眼睑与角膜间的摩擦，增加药物与角膜的接触时间，促进上皮愈合。该系统可使药物作用时间维持24-48h，并可获得较高的角膜药物浓度。 第六十七页，共一百零四页。 胶原罩所载的药物常是水溶性抗生素，如庆大霉素、妥布霉素、乙基西梭霉素等。 胶原罩作为局部治疗的药物载体可让氧气自由透过，维持角膜正常的代谢过程。 用胶原作基质处理的角膜创伤部位，水肿产生较少，表皮愈合速度和完整情况比用其它普通处方好。这可能是因为其可防止角膜细胞与创伤处接触，减少角膜细胞炎症反应的缘故。用胶原作为药物载体的不足之处是胶原罩不完全透明，会降低视力，产生不适。另外，它在眼中能保留的时间也不太长。 第六十八页，共一百零四页。 （2）胶原膜 将胶原溶液倾倒在平板上，经空气干燥即可得到胶原膜。膜厚一般为0.01-0.5mm。载药胶原膜常用于治疗局部组织感染及促进骨骼生长等用途。将载有四环素的胶原埋植于牙周，抗菌活性可维持10d，在4-7 周内牙周疾病的发生率明显降低。这可归因于四环素的抗菌活性和对胶原酶水解的抑制作用。在用胶原膜作为基因药物的载体研究中，将重组人成骨蛋白-2 胶原系统埋植于骨上，可产生骨诱导作用，促进骨的形成。 第六十九页，共一百零四页。 （3）胶原海绵 将胶原水溶液经冷冻干燥可制得胶原海绵。所用的胶原浓度一般为0.1%－5%，可通过其浓度来控制冻干胶原海绵的多孔结构。可通过加入交联剂、强性蛋白、纤维结合素或氨基多糖来增加胶原海绵的弹性。 由于胶原海绵可吸收大量的组织渗出液，平稳地附着在湿的创面上并维持一定湿度，防止机械伤害和二次细菌感染，因此对治疗重度烧伤特别有效，可作为各种类型创伤敷料，如褥疮、腿部溃疡。 第七十页，共一百零四页。 胶原海绵适于短期释放抗生素（3-7d）。将载有庆大霉素的胶原海绵埋植到腹部腐烂处，可减少局部感染，在局部获得较高的庆大霉素浓度，而血清中药物浓度很低。胶原海绵可在几天后被完全吸收，且不会出现任何副作用。 胶原海绵也可用于释放重组人成骨蛋白-2 以促进骨形成。重组人成骨蛋白-2 与可溶性胶原的结合主要受交联度、pH 值和胶原质量等海绵特性的影响。 第七十一页，共一百零四页。 （4）胶原微粒和微柱 将胶原载体制备成微粒和微柱可简化埋植过程，这类药物系统可通过注射方法埋植于体内。胶原微粒的制备过程包括将胶原溶液分散液体石蜡或油中，乳化后经戊二醛交联即可制得3-40μm 的微粒。再将胶原微粒浸泡到药液中吸附药物，即得载药微粒。胶粒对维生素A、维甲酸、丁卡因、利多卡因、氢化可的松、泼尼松龙等亲脂性药物的载量可达10%。 第七十二页，共一百零四页。 将胶原制成长 1cm 和直径1mm 的微柱是－种可注射植入的药物释放系统，这种系统己用于释放大分子，如干扰素、血浆蛋白及DNA 等。 胶原作为生物材料，具有生物相容性好、免疫原性较低、在生理条