半合成抗生素生产工艺.ppt

第二十一页，共五十九页。 （四）半合成头孢菌素构效关系 ①. 7位侧链引入亲酯性基团，如苯环，噻吩，含氮杂环并在3位引入杂环，可扩大抗菌谱，增强抗菌活性。如第一代的头孢菌素的头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑林和头孢匹林。 ②. 7位酰胺的α位引入亲水性基团-SO3H、-NH2、-COOH，可扩大抗菌谱得到广谱头孢菌素如头孢来星等，此类药物对绿脓杆菌的外壁有很高的渗透作用，此基团的引入既可增加了口服吸收，也极大地改变抗菌活性对酶的稳定性。若同时用-CH3、- Cl或含氮杂环取代基替代3位上的取代基，除改进口服吸收外还可使其对革兰氏阴性菌和绿脓杆菌都有效。 第二十二页，共五十九页。 ③带有7-?为顺式-甲氧亚胺基-2-氨噻唑的侧链可提高对?-内酰胺酶的稳定性。并且由于增强了对革兰氏阴性菌外膜的渗透，从而扩大了抗菌谱。这主要由于发现引入肟后，甲氧基可占据靠?-内酰胺羰基的位置。阻止酶分子对?-内酰环的接近。而使药物具有耐酶、广谱的性质。 ④. 7位侧链肟型的甲氧基改变成羧基，可避免交叉过敏，如将头孢噻肟改造成头孢他啶，头孢克肟。口服后血药浓度高，持续时间长，具有良好的生物利用度。 第二十三页，共五十九页。 ⑤. 3位改造，如乙酰甲氧基被-CH3、-Cl等基团取代可增强抗菌活性，并改变药物在体内的吸收分布，对细胞的渗透性等药物代谢动力学性质。为了克服头孢菌素半衰期短，代谢不稳定，对β-内酰胺酶缺乏稳定的缺点，除在7-氨基上引入不同的酰基外。在3-甲基位置上以多种硫代杂环取代乙酰氧基。其硫代杂环的结构特征和理化性质，如环的大小、位置、杂原子的类型数目、芳香性和亲水性等均与其抗菌活性活性有关。用带有酸性功能基的杂环替代乙酰基，使蛋白结合力增强，在血浆中半衰期长，成为长效抗生素。 第二十四页，共五十九页。 ⑥. 2位羧基是抗菌活性基团，不能改变，为改善药物代谢动力学性质，利用前药原理可制成酯，改善了口服吸收，提高生物利用度。在体内迅速被非特异性酯酶水解而释放促原药发挥作用，延长了作用时间， ⑦. 第四代头孢菌素品种逐渐增多，其特点是3位含有带正电荷季铵，正电荷增加了药物对细胞膜的穿透力。并对β-内酰胺酶显示低亲合性。 ⑧. 7位引入甲氧基的衍生物为头霉素类，由于甲氧基的空间位阻作用，阻滞内酰胺环与酶分子接近，增加了药物对β-内酰胺酶的稳定性，并提高对厌氧菌的活性。但如果继续增大烷氧基的体积，将极大减少其抗菌活性。 第二十五页，共五十九页。 ⑨. 5位S用生物电子等排体-O-、-CH2-取代时，分别称为氧头孢菌素和碳头孢烯类。碳头孢烯为一类新的β-内酰胺抗生素，由于立体位阻作用使药物耐β-内酰胺酶，具有广谱、耐酶、长效的性质。-CH2-取代S原子后，还增加了药物在体内的稳定性。 ⑩. 氧头孢菌素由于氧原子比硫原子体积小，两面角小，使母核环张力增大，所以其抗菌活性增强，对革兰氏阴性菌作用显著并且还改善了药代动力学性质。 第二十六页，共五十九页。 头孢菌素类的生产工艺路线 微生物酰化法 化学酰化法 青霉素扩环法 半合成头孢菌素类与半合成青霉素的生产工艺路线相似 第二十七页，共五十九页。 ? 亚硝酰氯法: 第二十八页，共五十九页。 ? 硅酯法: 第二十九页，共五十九页。 ? 青霉素扩环法： 第三十页，共五十九页。 头孢菌素的合成主要用化学酰化法，大多数头孢菌素都是7位和3位侧链同时改造的产物。在制备半合成头孢菌素时可以先修饰7位，再改造3位；反之，先修饰3位再改造7位也可。 化学酰化路线 （1）7位的酰化 ? 对7-氨基头孢烷酸（7-ACA）或7-氨基脱乙酰基头孢烷酸（7-ADCA）以及他们的衍生物7位的酰化方法大体上和半合成青霉素相似。 ?化学酰化法通常先将羧酸转化成活性形式后氨基缩合。在工业上多应用羧酸的酰氯与7-ACA或7-ADCA反应进行酰化。 第三十一页，共五十九页。 第三十二页，共五十九页。 ? 有些羧酸制备酰氯困难，可用混合酸酐或活性酯进行酰化。 第三十三页，共五十九页。 ? 在实验室中常用二环己基碳二酰亚胺（DCCl）为缩合剂，使 羧酸直接与7-ACA或7-ADCA进行酰化。 第三十四页，共五十九页。 （2）3位的取代 ? 3位侧链改造最有效的途径是以亲核基取代7-ACA上的乙酰氧基。 ? 以吡啶或其类似物及含杂环的硫醇等亲核基取代反应所制得的头孢菌素较有价值。 第三十五页，共五十九页。 ? 7-ACA的3位亲核取代可在水溶液中进行，反应温度在30~90℃之间。例如在过量的KI或KCNS存在时，与吡啶的取代反应较好： 第三十六页，共五十九页。 ? 3位取代也可以在弱酸或路易斯酸存在下，在非水溶液中进行，例如以乙腈或冰醋酸为溶剂，在三氟化硼催化下，可顺利在7-ACA的3位上引入硫基杂环： 第三十七页，