医学免疫学课件：NK细胞与肿瘤免疫.pptxVIP

NK细胞与肿瘤免疫;Framework;NK细胞特点;NK细胞分类;NK细胞杀伤功能;Fas/FasL诱导细胞凋亡机制;肿瘤免疫逃逸：涉及各个环节;肿瘤免疫治疗;ADCC调控与加强;Fc region of the IgG mAb, HuM195 targeting the AML leukemia antigen CD33 Introduce the triple mutation S293D/A330L/I332E(DLE) TIMING观察结果：serial killing，更快杀死肿瘤细胞;ADCC调控与加强;ADCC调控与加强;ADCC调控与加强;ADCC调控与加强;NK细胞的来源 外周血单核细胞PBMC（peripheral mononuclear cell） 脐带血UCB（umbilical cord blood) NK细胞系（cell line） 人类胚胎干细胞（hESC) 诱导型多能干细胞（IPSC） ;PBMC外周单核淋巴细胞 大部分方法是先分选出NK细胞再进行活化和增殖 磁珠分选：Clinical-grade immuno-magnetic depletion of other cells such as T cells Sakamoto培养法: 自体血浆，IL-2，OK-432 γ-irradiated autologous FN-CH296 stimulated T cells培养，不需分选 Nguyen：不完全去除T细胞有利于NK细胞作用 ;Stem cell differetiation干细胞分化 UCB CD34+ HSC: 优点：具有肿瘤细胞毒性，并且缺失抑制性受体 缺点：与PBMC相比，NK细胞毒性较低 hESC and IPSC Cell lines细胞系 基因修饰：获得可以表达细胞因子IL-2、特定细胞表面分子（CARs，NCR等）的NK细胞系 ;NK细胞获得方法;Adoptive NK cell immunotherapy过继性免疫疗法;临床试验 淋巴瘤患者骨髓移植后的巩固治疗 20个受试者，11人在4-35m后产生复发（平均8m） 没有达到预期效果 失败原因 威胁生命的副作用，eg. IL-2治疗可能导致血管渗漏 IL-2导致Treg细胞增殖，直接抑制NK细胞功能 自身NK细胞被HLA分子抑制;同种异体NK细胞移植：不易受到抑制性受体影响 单倍同一型NK细胞移植物 移植物可增殖，不导致移植物抗宿主病 I期临床试验： 目的：确认同种异体NK细胞存活和增殖情况，保证受试者安全 第一组：先接受低剂量（或不注射）癌得星（Cy）和氟拉达滨（Flu）注射（Lo-Cy/Flu），NK细胞，IL-2注射 第二组：先接受高剂量癌得星（Cy）和氟拉达滨（Flu）注射（Hi-Cy/Flu），NK细胞，IL-2注射 观测NK细胞增殖情况; ;Adoptive NK cell immunotherapy过继性免疫疗法;实体肿瘤（solid tumor） 实体肿瘤内的NK细胞可以延缓肿瘤推进 与血液恶性肿瘤相比需解决的问???： 同：肿瘤使得机体产生抑制性细胞因子，下调免疫活化信号表达，产生免疫逃逸 异：需准确定位到肿瘤位置，穿透肿瘤荚膜进行作用 思路：针对肿瘤微环境，而不是直接杀伤肿瘤本身 ; ;Summary;思路 加强细胞毒性作用：ADCC，抑制性受体 NK细胞在体内的增殖 肿瘤微环境 挑战 细节难以把握 结果难以控制 临床推进缓慢;Reference;Thank you for listening