酰化反应原理与实例解析.docxVIP

第四章酰化技术 本章教学设计 工作任务 工作任务 通过本章的学习及本课程实训，完成以下三个方面的工作任务： 围绕典型产品的生产过程,完成以羧酸、羧酸酯为酰化剂制备酰胺类产品； 围绕典型药品生产过程，完成以酸酐、酰氯为酰化剂生产酰胺类产品； 围绕典型药物的生产过程,完成用羧酸法、酯交换法、酸酐法、酰氯法生产酯类产品。 学习目标 掌握羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其N-酰化、酯化中的应用； 掌握根据不同的被酰化物，正确选择酰化剂、反应条件的方法； 掌握生产中操作及注意事项； 掌握Friedel-Crafts 酰化反应的基本原理、影响因素以及在药物合成中的应用，在生产中的应用及注意事项； 理解Hoesch 反应、Gattermann 反应、Vilsmeier 反应的用途、适用条件及在药物合成中的应用； 6.掌握活性亚甲基化合物α位C-酰化的原理、使用条件及在药物合成中的应用； 7.了解新型酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用 学时安排 课堂教学 10 学时现场教学 6 学时 实训项目 学习目标项目一：对氯苯甲酰苯甲酸的制备 项目二：扑热息痛的制备 项目三：草酸二乙酯的制备 学习目标 掌握羧酸酰化剂、羧酸酯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其N-酰化中的应用； 掌握根据不同的被酰化物，正确选择酰化剂、反应条件的方法。 掌握生产中操作及注意事项 了解新型酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用 第四章酰化技术 第一节概述 一、酰化反应 概念 酰化反应是指有机物分子中与氧、氮、碳、硫等原子相连的氢被酰基取代的反应。酰基是指从含氧的有机酸、无 机酸或磺酸等分子中脱去羟基后所剩余的基团。 反应通式 （式中RCOZ 为酰化剂，Z 代表X，OCOR，OH，ORˊ,NHR″等；SH 为被酰化物，S 代表RˊO、R″、Ar 等。） 二、常用酰化剂及其活性 ★1．常用酰化剂：羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯等酰化剂的活性规律：当酰化剂（RCOZ）中 R 基相同时，其酰化能力随Z—的离去能力增大而增加（即酰化剂的酰化能力随离去基团的稳定性增加而增大）★常用酰化试剂 的酰化能力强弱顺序：酰氯酸酐羧酸酯羧酸酰胺三、酰化反应在化学制药中的应用 永久性酰化制备含有某些官能团的药物保护性酰化 第二节 N-酰化 常用酰化剂：羧酸酰化剂、羧酸酯酰化剂、酸酐酰化剂和酰氯酰化剂一、羧酸酰化剂 1.反应过程 ★2.适用对象羧酸是弱的酰化试剂，一般适用于酰化活性较强的胺类。 3.反应条件及催化剂 反应条件 酸过量为了加速反应，并使反应向生成酰胺的方向移动，必须使反应物之一过量，通常是酸过量。脱水可用以下方法脱水 ?高温熔融脱水酰化法适用于稳定铵盐的脱水，例如苯甲酸和苯胺加热到 225℃进行脱水，可制得 N-苯甲酰苯胺。 ?反应精馏脱水法主要用于乙酸与芳胺的N-酰化，例如，将乙酸和苯胺加热至沸腾，用蒸馏法先蒸出含水乙酸， 然后减压蒸出多余的乙酸，即可得N-乙酰苯胺。 ?溶剂共沸脱水法主要用于甲酸（沸点 100.8℃）与芳胺的N-酰化反应。 （以上方法大多在较高温度下进行，因此，不适合热敏性酸或胺） 催化剂 强酸作催化剂适用于活性较强的胺类的酰化 缩合剂作催化剂适用于活性弱的胺类、热敏性的酸或胺类常用的此类缩合剂有 ★DCC（Dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺） DIC（DiisopropylCarbodiimide,二异丙基碳二亚胺）等。 DCC 是一个良好的脱水剂，以DCC 作脱水剂用羧酸直接酰化，条件温和，收率高，在复杂结构的酰胺、半合成抗生素及多肽的合成中有较多的应用。 二、羧酸酯酰化剂反应过程 反应物活性 对于羧酸酯（RCOORˊ） 位阻若酰基中R 空间位阻大，则活性小电性有吸电子取代基则活性高，易酰化。 离去基团的稳定性离去基团越稳定，则活性越高 对于胺类 胺的碱性碱性越强，活性越高， 空间位阻空间位阻越小，活性越高 羧酸二酯与二胺类化合物，如果反应后能得到稳定的六元环，则反应易发生。 如哌拉西林等青霉素药物中间体乙基-2，3-哌嗪二酮（6）催眠药苯巴比妥（Phenobarbital,7）等的合成。 催化剂 强碱作催化剂由于酯的活性较弱因此在反应中常用碱作为催化剂脱掉质子，以增加胺的亲核性。用的碱性催化剂有醇钠或更强的碱，如NaNH2、n-BuLi、LiAlH4、Na 等 反应物胺作催化剂过量的反应物胺也可起催化作用。 催化剂的选择与反应物的活性有关反应物活性越高，则可选用较弱的碱催化；反之，则需用较强的碱催化。 在此类酰化反应中还可加入BBr3 来提高酰化的收率。 活性酯 制备活性酯时主要考虑增加酯分子中离去基团的稳定性，以促使其离去★4.生产实例（头孢噻肟酸的合成）将７ —ACA、水、丙酮加入反应体系