南方医大癌生物学讲义16-2肿瘤的合理治疗（中）.docxVIP

第十六章（2）肿瘤的合理治疗（中） 前言：格列卫的研发最初在它发源的药物公司遇到了相当大的阻力，原因只是这一药物的预期市场非常小，以至于不能填平药物研发和临床试验的巨额费用。而我们今天要学习的药物则是不一样的，EGF受体拮抗剂靶向的表皮生长因子受体（EGFR）在 1/3 的肿瘤发生中存在高表达并发挥着关键性的作用。此外，我们还会介绍蛋白酶体抑制剂的相关内容。 EGF受体拮抗剂 研究最充分的两个EGF-R酪氨酸激酶抑制剂是易瑞莎和特洛凯，它们也分别被称为吉非替尼/ZD1839和埃罗替尼/OSI-774。这两种药物具有十分相似但不完全相同的特性，都是破坏受体相关激酶的 ATP 结合位点。一旦通过抑制EGF-R剥夺了肿瘤细胞的受体信号转导功能，它们就失去了由这一受体驱动的强烈的促有丝分裂和抗凋亡作用。例如，在许多上皮细胞类型中，持续的EGF-R信号能维持Bcl-XL?(与Bcl-2同一家族，具有强烈抗凋亡作用的蛋白）的表达，通过MAPK驱动磷酸化和促凋亡蛋白Bad的功能失活。 我们已经知道在许多人类癌症中存在缺少胞外功能区的截短的EGF-R。这些突变的EGF-R能以配体非依赖的方式持续发出生长信号，即具有强烈的致癌蛋白功能。与此相似，约有一半的进展期胶质瘤（也称为多形性胶质母细胞瘤，GBM) 表现为EGF-R高表达。在这些肿瘤中，又有大约 40% 的肿瘤表达的EGF-R受体缺少由编码序列中外显子2~7编码的胞外区。这些截短的受体不能被单克隆抗体 (MoAb) 识别 ，因为这些抗体只能识别正常受体蛋白的胞外区抗原表位。但这不能阻止低分子量的酪氨酸激酶拮抗剂发挥作用，因为这些药物作用于这一受体胞内区的信号触发区。这些药物的缺点在于其药代动力学特征。例如，特洛凯的半衰期是36h, 而西妥昔（一种抗 EGF-R 的单克隆抗体）的半衰期多于 5 天，赫赛汀的半衰期为 28 天。 图1：易瑞莎和特洛凯 易瑞莎和特洛凯具有相同的苯胺喹唑啉骨架，这使它们对受体酪氨酸激酶 ATP 结合位点产生亲和性。但联结于骨架的化学侧链具有生物学效应，这就使这两种药物具有不同的肿瘤疗效，如对非小细胞肺癌(NSCLC) 的治疗。与单独应用化疗药物治疗NSCLC相比，易瑞莎与标准化疗药物合用产生的协同效应并没有在患者中产生生存优势。当单独应用时，特洛凯能延长对标准化疗药物治疗耐药的 NSCLC 患者的总体生存时间，而易瑞莎则没有这种作用 。 2004 年，波士顿的两个研究小组分别独立地从分子角度对观察到的易瑞莎的不同反应性进行了解释。从前只是从NSCLC细胞中EGF受体是否高表达或是否以持续激活的截短体形式存在两方面研究了EGF受体的状态，但 2004 年进行的研究中，研究者对接受易瑞莎治疗的NSCLC患者中 EGF-R编码基因的阅读框进行了详细测序 。 结果他们惊奇地发现，几乎所有对易瑞莎治疗只有较好反应性的患者（占总患者的 10%) 的肿瘤细胞都携带结构发生了改变的 EGF-R。在对易瑞莎治疗没有反应的肿瘤中没有发现这一类型的突变受体，即使在表达高水平的EGF-R的肿瘤患者中也没有发现这些突变。这些突变在激酶结构域产生了氨基酸替换和小片段的缺失, 而不是在胶质母细胞瘤中发现的典型的受体胞外区大部分缺失。这些突变受体改变了它们C端的酪氨酸磷酸化模式，并选择性地激活下游Akt/PKB和STAT5通路，但MAPK信号通路则不受影响。这表明了在用如易瑞莎和特洛凯之类的分子靶向药物治疗肿瘤时利用分子标志物对肿瘤进行分层的重要性。但是，这些实验并没有揭示为什么易瑞莎和特洛凯对这些特殊的肿瘤具有如此强烈的作用。 图2：基因缺失或点突变影响EGF受体的胞质结构域 另外一个困惑是发现NSCLC患者表达结构改变的EGF受体的频率不同。西方NSCLC患者中它的表达率为10%, 而某些亚洲人群NSCLC患者中这些突变受体蛋白的表达率高达30%。在所有情况下，这些改变的受体是体细胞突变造成的，而不是胚系多肽性。这类肿瘤在女性非吸烟患者中发生的频率更高。 但是这个困惑看起来已经被解决了。在某些东亚人群中多至一半的CML患者对格列卫产生不完全反应，而在西方患者中这一数值只有1/4。在非小细胞肺癌患者的EGF-R抑制剂冶疗中也存在类似的耐药人群。在这两种情况下，这些患者的肿瘤从一开始就对酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 耐药。肿瘤学家把这种开始就存在的耐药称为原发性耐药， 从而与治疗中产生的继发性耐药相区别。 在非小细胞肺癌和白血病中，原发性耐药已经追溯到促凋亡基因Bim的一个等位基因，这个基因编码一种Bim缺陷蛋白。12.3%的东亚人携带这种缺陷基因， 但是非洲和欧洲人群中没有发现这种突变基因。其他研究表明，致癌的酪氨酸激酶能够抑制野生型Bim蛋白的表达，抑制TK后Bim蛋白激活对于格列卫、易瑞沙