第二章药物合成工艺路线的设计与选择.pptVIP

（1）对映选择性Michael加成反应合成法 Michael加成得到（S,S）构型产物（优势），溶解度不同分离。Pd-C催化氢化转化为化合物（2-49），光气作用与L-脯氨酸缩合，成盐得依那普利（2-40）。 第三十一页，共四十九页。 （2）非对映选择性还原胺化反应 2-氧代-4-苯丁酸乙酯（2-52）和光学纯的二肽（2-53）在3?分子筛和Raney镍催化下，经Schiff碱进行还原胺化制备（S,S,S）构型的赖诺普利（2-41）的前体（2-54），（S,S,S）：（R,S,S）= 95：5。 第三十二页，共四十九页。 （3）立体特异性的SN2 N-烷化反应 利用三氟甲磺酸酯为离去基团，光学纯的（R）构型a-三氟甲磺酰氧基苯丁酸乙酯（2-55）与（S,S）-二肽（2-56）在三乙胺存在下进行立体特异性SN2 N-烷化反应，使（2-55）的（R）构型手性中心基本实现完全的构型翻转，构建N-羧烷基中手性所需的（S）构型，再经脱叔丁基得到（S,S,S）构型的依那普利（2-40）。 第三十三页，共四十九页。 （4）通过分离等量非对映异构体获得所需的手性结构 消旋化的原料缩合，得到等量非对映异构体混合物（2-59），转化为盐酸盐（2-60），并利用溶解度的差异分离出所需的（S,S）异构体，经中和和重结晶得到重要中间体（2-49）。 第三十四页，共四十九页。 1.分子对称法的基本内容与基本步骤 分子对称法：对某些药物或者中间体进行结构剖析时，常发现存在分子对称性（molecular symmetry），具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。 分子对称法是追溯求源法的特殊情况，也是药物合成工艺路线设计中可采用的方法。 常见的切断部位：沿对称中心、对称轴、对称面切断。 （三）分子对称法 第三十五页，共四十九页。 目的与要求：了解药物工艺路线设计的意义；掌握药物合成路线设计的基本方法，分子拆开技巧，逆合成法的运用；药物工艺路线的评价与选择的原则和方法 难点重点：药物工艺路线设计方法 第二章 药物合成工艺路线的  设计和选择 第一页，共四十九页。 （一）工艺路线 一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。 在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路线。 一、基本知识 第二页，共四十九页。 （二）工艺路线设计与选择的研究对象 即将上市的新药 在新药研究的初期阶段，对研究中新药（investigational new drug，IND）的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当IND在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。 第三页，共四十九页。 专利即将到期的药物 药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。 产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。 第四页，共四十九页。 （三）合成路线设计的基本策略 药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类 。 半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程。 全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程 。 第五页，共四十九页。 与此相应，合成路线的设计策略也分为两类 。 由原料而定的合成策略：在由天然产物出发进行半合成或合成某些化合物的衍生物时，通常根据原料来制定合成路线 。 由产物而定的合成策略：由目标分子作为设计工作的出发点，通过逆向变换，直到找到合适的原料、试剂以及反应为止，是合成中最为常见的策略 第六页，共四十九页。 二、药物合成路线设计的目的 创制新药 天然产物的全合成及结构改造 新药生产或老工艺革新 第七页，共四十九页。 工艺路线设计 主环形成方法或基本骨架组合方式 主环与基本骨架 功能基与侧链 功能基和侧链形成方法与引入次序 药物合成工艺路线 药物合成设计路线设计思维框架图 第八页，共四十九页。 三、药物合成