Dostarlimab——治疗晚期或复发性子宫内膜癌.docVIP

PAGE 1 Dostarlimab——治疗晚期或复发性子宫内膜癌 摘　　要 最近几年，肿瘤的免疫治疗的临床应用取得了长足的发展，免疫检查点疗法已经加入了由手术，放疗，化疗，靶向治疗等组成的抗癌大军中。然而，迄今为止，它们在妇科恶性肿瘤疾病中的应用十分有限。自从确定了子宫内膜癌（EC）的分子亚分类系统以来，免疫检查点疗法将重点研究集中在了可以预测反应的某些亚种群上，尤其是DNA错配修复缺陷的亚型。 多塔利单抗（Dostarlimab）是一类作用于抗程序性细胞死亡蛋白1受体（PD-1）的单克隆抗体药物，在接受含铂化疗期间或化疗后病情进展的复发性或晚期错配修复缺陷（dMMR）子宫内膜癌患者中证明了其临床活性。 关键词：免疫检查点疗法；抗PD-1单克隆抗体；子宫内膜癌 Dostarlimab——治疗晚期或复发性子宫内膜癌 一、Dostarlimab的适应症 EC是全世界第六常见的女性癌症。子宫内膜癌（EC）是子宫癌的一种主要类型，形成于子宫内膜。EC可分为错配修复缺陷/微卫星不稳定性高（dMMR/MSI-H）或错配修复正常/微卫星稳定（MSI-H）。对于一线治疗期间或一线治疗后病情进展的EC患者，治疗方案有限。 Dostarlimab是一种人源化的PD-1单抗。GARNET研究的初步数据显示出dostarlimab 用于经治复发性或晚期dMMR型子宫内膜癌显示出一定的临床活性和可接受的安全性。 二、作用机理 Dostarlimab是一类作用于抗程序性细胞死亡蛋白1受体（PD-1）的单克隆抗体药物，与PD-1受体结合，并阻断其与配体PD-L1和PD-L2的相互作用。 如图所示，PD-1即程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子。当PD-1的开关打开，就会启动一系列反应，抑制T细胞活性。而肿瘤细胞通过PD-L1与T细胞上的PD-1结合，就会使T细胞沉睡，其就不会正常地工作，无法识别并杀死肿瘤细胞。但幸运的是，该抑制信号呈可逆性，即当该通路被阻断后，T细胞可被重新激活，从而使针对此通路的免疫治疗具有可行性。因此，使用单克隆抗体阻断PD-1和PD-L1的结合成为了肿瘤免疫治疗的新手段。 Dostarlimab正是通过与LD-1结合从而切断通路，阻断PD-1与PD-L1、PD-L2相互作用，从而使T细胞重新激活，识别并杀死肿瘤细胞而发挥临床作用的。 三、目前进展 目前，Dostarlimab通过了开发研究的第三阶段，正处于注册阶段，正在提交生物制剂许可申请(BLA)。 GARNET研究数据显示：dostarlimab治疗的ORR为42%（95%CI:31-55）、疾病控制率（DCR）为58%（95%CI:45-69）。总的来说，13%的患者病情完全缓解（PR），30%的患者病情部分缓解（PR）。在数据截止时，中位随访时间为11.2个月，中位DOR尚未达到（1.87+至19.61+个月）。 竞品分析 I/II期GARNET试验结果公布，对于复发性或晚期子宫内膜癌患者使用PD-1抑制剂dostarlimab治疗的总体无进展生存率接近30％。 子宫内膜癌是美国最常见的妇科恶性肿瘤，对于在一线治疗中或之后进展的患者，治疗选择很有限。患者通常接受单药化疗，其无进展生存率仅7％至13％。复发后，唯一批准的治疗是针对MSI-H肿瘤的pembrolizumab（派姆单抗，Keytruda）。 派姆单抗只对不稳定性高（MSI-H）的患者效果好，而dostarlimab无论是在微卫星不稳定性高（MSI-H）还是微卫星稳定（MSS）群组中都是持久的。 五、展望 已知dostarlimab治疗的总体无进展生存率相较于以往的子宫内膜癌单药化疗升高许多，且其对MSI-H和MSS群组都有较久的持续疗效果。它已在各种肿瘤类型中表现出显着的临床活性。另外，其常见治疗相关不良反应也大大减轻，没有因为治疗而引起的死亡。 因此，dostarlimab可以说是子宫内膜癌的一个治疗新希望，可能会代替派姆单抗，有非常大的未来展望前途。参考文献 [1]Kasherman Lawrence, Ahrari Soha, Lheureux Stephanie. Dostarlimab in the treatment of recurrent or primary advanced endometrial cancer.. 2020, [2]Oncoimmunology. 2013 Apr 1;2(4):e23661. [3]OAKNIN A, TINKER AV, GILBERT L, et al. Safety and efficacy of the anti–PD-1 monoclonal antibody dostarlimab in patients with recurre