组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药.pptVIP

1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始了H2受体拮抗剂的研究工作。并信心十足的要从中得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物。 由于要寻找的拮抗剂是与组胺竞争同一受体，且与组胺受体的结合力应大于组胺，但又不能激活受体使其产生生理作用。因此这类拮抗剂必须具有组胺的某些特征，即应保留组胺分子中一些可能对组胺受体有拮抗作用的化学结构，有利于为组胺受体所识别，包括可能有助于键合的化学基团。但在结构上不完全与组胺相似。 提示：寻找拮抗剂，咪唑环和侧链末端氮原子应该离远些 寻找拮抗剂，应该降低侧链氮原子的电子密度 这些化合物都产生激动和拮抗二种活性，是部分激动剂。因此关键的问题是要将激动活性和拮抗活性分开。 主要是这些化合物都产生激动和拮抗二种活性，是部分激动剂。因此关键的问题是要将激动活性和拮抗活性分开。 由于胍基是一个碱性较强的基团，在体内容易质子化形成电荷。这时的考虑是用也具有极性但不带电荷的非碱性基团取代强碱性胍基，这些无碱性基团虽然是极性的，但并不是电性的。 得到第一个没有部分激动作用，但有微弱拮抗作用的硫脲化合物（SKF91851）。因为硫羰基具有吸电子性，所以硫脲在水中基本上呈中性。共轭作用迫使氮原子形成平面形式，并且限制氮原子的孤电子对与氢质子的作用。 以SKF91851结构为基础，延长烷基侧链，进一步合成了一些同系物，试验表明延长烷基侧链，可显著增加拮抗活