乙肝的综合治疗.pptxVIP

会计学;抗病毒药物种类;Approved treatments for chronic hepatitis B ;干扰素;拉米夫定;贺维力(阿德福韦酯Hepsera) ;恩替卡韦;2005年3月31日，美国FDA 批准百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）公司了恩替卡韦（entecavir）． ;现有乙肝抗病毒药物中，核苷类药物初治患者4年的耐药发生率分别为： 拉米夫定 71%， 阿德福韦 18%， 恩替卡韦1%。 ;N Engl J Med 359:1486, October 2, 2008 ;N Engl J Med 359:1486, October 2, 2008 ;N Engl J Med 359:1486, October 2, 2008 ;Serological signs of emergence of a drug-resistant mutant;HBV polymerase drug-resistant mutants;HBV治疗性疫苗;1、干扰素类，使用最早，最有经验的药物，但目前仍然不断有新品种推出，如长效干扰素等， 2、核苷类似物，目前最流行，已经有两个品种通过FDA，仍然不断有很多品种在做2/3期临床试验。 3、胸腺肽类药物，尽管有争议，结果十分不一致，也请大家谈谈体会。 4、其它手段：RNAi，反译寡核苷酸，治疗性疫苗，细胞因子，小分子特异HBV抑制剂等。;干扰素类;(一)干扰素(Interferons)?　　干扰素有α、β、γ一种，分别由白细胞、成纤维细胞和免疫淋巴细胞产生。具有抗病毒、抗细胞分裂和免疫调节活性。用于病毒性肝炎治疗的主要是干扰α素。是目前国内、外公认治病毒性肝炎有效的药物。 干扰素的抗病毒作用主要是通过干扰素与细胞膜上的干扰素受体结合，诱生多种抗病毒蛋白如2′5′寡腺苷酸合成酶(2′5′AS)、MX蛋白、蛋白激酶、磷酸二酯酶等，可以阻碍病毒核酸及蛋白的合成，抑制病毒复制。干扰素的免疫调节作用是通过增强细胞膜上HLA（人类白细胞抗原）的表达，使细胞毒性T淋巴细胞(CTL)易于识别和杀伤HBV感染的靶细胞。亦能增强免疫活性细胞如NK细胞、CTL、K细胞和巨噬细胞等的免疫活性，可以杀伤肝炎病毒感染靶细胞，使HBV得取消除。 　　干扰素α治疗慢性乙型肝炎的疗效与治疗剂量及疗程有关。干扰素α治疗慢性乙肝，只是抑制HBV复制，而不是清除HBV。　　组合干扰素为11个干扰素α亚型的基因序列，用基因工程方法组合而成。主要用于治疗慢性丙型肝炎。;核苷类似物;阿德福韦酯是最新FDA批准用于乙肝临床新药，简介如下：一、作??机制　　 阿德福韦酯是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦的前药，其分子式为C20H32N5O8P，分子量为501.48。口服后，在体内转化为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦是单磷酸腺苷的核苷酸类似物，在体内通过细胞激酶作用被磷酸化为具有活性作用的二磷酸阿德福韦，二磷酸阿德福韦抑制HBV DNA多聚酶或逆转录酶作用机制包括：(1)竞争脱氧腺苷三磷酸底物；(2)终止病毒DNA链延长。二磷酸阿德福韦对HBV DNA多聚酶的抑制常数为0.1mmol/L；对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱，其抑制常数分别为1.18mmol/L和0.97mmol/L，因此，治疗剂量对正常细胞没有毒性。　　;一些正在研究中化学药物：Ldt：与乙型肝炎其它已批准或正在研究的药物不同，telbivudine是天然胸腺嘧啶脱氧核苷镜像形式未修饰的L-核苷，只能是乙型肝炎的聚合物才能识别LdT，人类细胞的聚合物则不能，这可以防止它抑制人类正常细胞的复制。;恩替卡韦是一种2 -戊环脱氧尿嘌呤核苷类似物，具有极强的选择性抑制HBV多聚酶的能力。每日0.1～0.5mg的剂量即能有效抑制病毒复制；它也对YMDD变异引起的拉米夫定耐药有效。Emtricitabine(依曲西他平)：以200mg/day治疗48周的受试者，61%达到血清HBV DNA检测不出的水平，50%HBeAg消失，23%获得e抗原－e抗体血清转换。其耐药变异的发生率(治疗1年)大约为6%。但其治疗慢性乙肝的作用有可能因与拉米夫定有交叉耐药而受到限制。Elvucitabine：有可能成为最佳的抗HBV核苷酸类似物抑制剂。该药兼具抗HBV和HIV双重活性，在体外试验中显示该药活性较其它同类药物强10倍以上，并且血清药物浓度可达到超过拉米夫定耐药病毒的IC50水平。;Clevudine：是一HBV DNA聚合酶抑制剂，对鸭及美洲旱獭乙肝模型有抗病毒活性，其对病毒的抑制作用可持续到停药后6个月。以100mg/天，治疗至42周时，HBV DNA载量下降3.4log10，且未发