非甾体消炎药物.pptxVIP

会计学;花生四烯酸;环氧化酶-1（COX-1）： 组成酶或原生型酶，功能是合成PG来调节细胞的正常生理活性，与胃黏膜有关，对消化道粘膜起保护作用。; 选择性抑制COX-2，产生强大抗炎性，副作用低---------非甾体抗炎药------研究热点。;第4页/共57页;第二节 解热镇痛药(P479)（Antipyretic Analgesic）;结构中有酚羟基，遇FeCl3试液产生蓝紫色。;合成：P479（掌握） 1）苯酚为原料：两种方法;质量指标： 氨基苯酚毒性大，药典规定需检查其含量。紫外分光光度法检测。;代谢：课本P480。 药物代谢典型反应；肝坏死和肾衰竭机理。;1、非选择性的非甾体抗炎药 对COX-1,COX-2均有抑制作用 1.1 水杨酸类;水杨酸和乙酰水杨酸衍生物;第12页/共57页;1.2 代表药物：阿斯匹林;;合成 ;代谢P483;（二）贝诺酯（Benorilate） ;1.2 邻氨基苯甲酸类衍生物 （Fenarnic Acid，灭酸）;构效关系： 氨基N－上苯环，2，3，6位有取代基，使两个苯环不能共平面，活性升高。;1.3 吡唑酮类 具有以下结构：3－吡唑酮类;3，5－吡唑二酮类; 3,5-吡唑二酮类化合物4位H有酸性，与其抗炎活性有关，但对胃刺激性强。;1.4 芳基烷酸类 是目前非甾体抗炎药中最大类，也是发展最快一类，有以下通式：;吲哚美辛(Indomethacin) ;吡咯乙酸类;临床： 环氧合酶抑制剂，类风湿性关节炎，风湿性关节炎。;代表药物：;代谢： 体内2－3h达到血药高峰 药效： 最强的前列腺素合成抑制剂。主要用于水杨酸类药物耐受，或疗效不显著的替代药物，也可用于急性痛风，炎症发热。比可的松强5倍，比保泰松强25倍。 副作用强： 对中枢神经系统和肝功能有较大伤害。表现为：精神抑郁，幻觉，神经错乱等。;构效关系（P188）： 1）3位乙酸基团是必须基团，酸性越大活性越强； 2）2位甲基取代活性比芳基取代活性强； 3）5位甲氧基可用其它取代基； 4）1位N－酰基化比N－烷基化活性强。 5) 3-位乙酸基可自由旋转，如α-氢原子被一个甲基取代时，则右旋体有消炎活性。;合成：主要采用Fischer吲哚环合成方法。 ;化学名： 2-[（2，6-二氯苯基）氨基]-苯??酸钠，又名双氯灭痛 。 2-[（2，6-dichlorephenly）amine]-benzeneaceticacid acid;合成：课本P488（掌握）;1.5 芳基丙酸类;第34页/共57页;1）Ar为一平面结构芳香环或芳杂环； 2）羧基与芳环间一个或一个以上碳原子，羧基的α位有一个甲基，限制羧基自由旋转，使其保持与受体酶结合的构象； 3）环上可以引入另一个疏水基团，增加抗炎性； 4）芳环上对位引入疏水基团后，在间位引入一个吸电子基，如F，Cl，可增强抗炎性。; 2－（4－异丁基苯基）丙酸 （R，S）－2－（4－isobutyphenyl)propionic acid;;代谢： S型活性高于R型，在体内是R可以转化为S体，口服吸收快，1h左右达到血药峰值，最后代谢主要为对位异丁基各种氧化反应（课本P490）。; 布诺芬的一些酯也具有抗炎作用如布诺芬吡甲酯的乳膏可用于急性及慢性湿疹，接触性皮炎、带状泡疹等。布诺芬愈创木酚酯的消炎镇痛作用与布诺芬相似，但胃肠道的刺激性比布诺芬小。; 代表药物：萘普生（Naproxen）;构效关系： 6位甲氧基非常重要，在其他位置取代时活性降低，以较小酯取代基如：Cl，CH3S，CHF2O－取代，仍能保持抗炎活性，若以较大基团取代时活性降低。;合成：P492;1.6 1，2-苯并噻嗪类 （1,2-Benzothiazines） 也称为昔康类（Oxicams），具有酸性烯醇结构的羟杂化物。;1,2-苯并噻嗪类，昔康类（Oxicams） ;第45页/共57页;代表药物： 吡罗昔康 （Piroxicam） ，又名炎痛喜康。 ;性质： 呈酸性，吡罗昔康的分子结构中含有烯醇羟基，溶于氯仿后，加三氯化铁试液显玫瑰红色。;代谢： 1. 苯环氧化；2.吡啶环氧化；3. 酰胺水解、脱羧基，脱甲基，异构化。 所有代谢物均无活性。;美洛昔康（Meloxicam） ;2、选择性COX－2抑制剂 （